阿爾茨海默癥領(lǐng)域，從來(lái)不缺暴力美學(xué)的故事。

       國內有通化金馬這樣的玩家，憑借阿爾茨海默癥藥物，一個(gè)月股價(jià)漲幅超過(guò)100%；海外，投資者對阿爾茨海默癥藥物的追捧更是狂熱。

       在美股，僅有25名員工的biotech木薯科學(xué)（Cassava Biosciences），曾憑借著(zhù)阿爾茨海默癥藥物的二期臨床數據，股價(jià)從6.84美元漲到最高時(shí)的146.16美元，市值達50億美元，僅半年時(shí)間暴漲20倍。

       不過(guò)，殘暴的歡愉終將以殘暴結束。

       暴漲的木薯科學(xué)，引來(lái)了空頭的注意。因為，在這一號稱(chēng)“研發(fā)黑洞”領(lǐng)域，上演過(guò)太多次夸張、爭議乃至欺騙的阿爾茨海默癥治療故事。所以，核實(shí)木薯科學(xué)是否為真金十分必要。

       而在對木薯科學(xué)抽絲剝繭的過(guò)程中，人們發(fā)現，其臨床數據漏洞重重。木薯科學(xué)陷入造假漩渦，如今正在被美國司法部門(mén)和證監會(huì )調查中。但即便如此，木薯科學(xué)仍有7.42億美元市值。

       這或許是因為，面對如“研發(fā)黑洞”般存在的阿爾茨海默癥藥物研發(fā)，美股投資人的押注已經(jīng)變成了一場(chǎng)純粹的投機賭局。而永遠有人覺(jué)得，自己會(huì )是賭贏(yíng)的那一個(gè)。

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       阿爾茨海默癥造就的明星Biotech

       2021年夏天，在美股投資人社區Seeking Alpha 網(wǎng)站上，一位用戶(hù)宣稱(chēng)：木薯科學(xué)即將創(chuàng )造醫學(xué)歷史。

       當時(shí)，投資者對木薯科學(xué)抱有這樣的期待并不意外。

       因為木薯科學(xué)研發(fā)了一款名為Simufilam的阿爾茨海默癥藥物，這款藥物宣稱(chēng)可以通過(guò)阻止Aβ56的沉積，恢復大腦中細絲蛋白 A的正常形狀和功能。

       在臨床未滿(mǎn)足需求巨大的阿爾茨海默癥領(lǐng)域，Simufilam如果能夠成功為阿爾茨海默癥的治療帶來(lái)顛覆性的改變，必將獲得極為豐厚的回報。

       而在臨床試驗中，Simufilam也帶來(lái)了可喜的結果。2021年2月，木薯科學(xué)公布了Simufilam二期臨床數據積極，在患者使用Simufilam治療6個(gè)月后，ADAS-Cog11的認知評分提高了1.6分，從基線(xiàn)檢查到第6個(gè)月平均提高了10%。

       同時(shí)Simufilam還改善了患者癡呆相關(guān)行為，如焦慮、妄想和躁動(dòng)，在神經(jīng)精神量表上提高了1.3分，從基線(xiàn)檢查到第6個(gè)月平均改善29%。

       這是什么概念？當時(shí)，禮來(lái)的阿爾茨海默癥藥物Donanemab，與安慰劑相比，使得綜合阿爾茨海默癥評定量表（iADRS）在統計學(xué)上顯著(zhù)下降了32%。

       從上述數據來(lái)看，Simufilam可能有著(zhù)與Donanemab相媲美的療效，這也讓投資者們對于木薯科學(xué)的預期不斷增高。

       尤其是在2021年6月，FDA宣布批準了衛材/渤健開(kāi)發(fā)的Aducanumab上市用于治療阿爾茨海默病，這更是提振了投資者的信心。

       2021年初，木薯科學(xué)股價(jià)還只有7美元/股左右，而到了7月份，其股價(jià)一度飆升至135美元/股，市值達到50億美元，半年多時(shí)間暴漲約20倍。

       木薯科學(xué)變得炙手可熱起來(lái)。當時(shí)，甚至有華爾街機構投資者在研究木薯科學(xué)的初步數據之后，給出結論：木薯科學(xué)可能是下一個(gè)谷歌或特斯拉。2021年的谷歌，最高市值超過(guò)1.8萬(wàn)億美元，約等于4.5個(gè)強生。

       市場(chǎng)之瘋狂，可見(jiàn)一斑。

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       數據造假疑云

       很多時(shí)候，期望越大失望也越大。

       風(fēng)頭太盛的木薯科學(xué)被盯上了。2021年8月，神經(jīng)科學(xué)家馬修·施拉格接到了一通電話(huà)，電話(huà)那頭是兩名醫生，表示他們想要做空木薯科學(xué)，希望在阿爾茨海默癥領(lǐng)域建樹(shù)頗深的施拉格，能夠幫助核實(shí)Simufilam存在的問(wèn)題。

       爽快答應下來(lái)的施拉格當時(shí)渾然不知，這次調查將會(huì )給阿爾茨海默癥領(lǐng)域帶來(lái)驚天動(dòng)地的變革。

       原本施拉格只是試圖找到木薯科學(xué)阿爾茨海默癥藥物存在的問(wèn)題，結果沒(méi)想到，這把火引向了16年前阿爾茲海默癥重要研究根基的重要論文。

       在對木薯科學(xué)產(chǎn)品數據抽絲剝繭的過(guò)程中，他意外地發(fā)現，Simufilam針對阿爾茨海默癥的最底層機制都存在著(zhù)問(wèn)題。發(fā)表在《自然》雜志上，作為Aβ56機制奠基學(xué)說(shuō)的論文中，Aβ56圖像的特定蛋白條帶被進(jìn)行了切割處理和復制粘貼等操作，從而捏造實(shí)驗結果。此外，施拉格還找出34篇由其他作者撰寫(xiě)，與木薯科學(xué)直接相關(guān)的問(wèn)題論文。

       基于這一結果，前述兩名醫生委托律師向FDA提交了一份公民請愿書(shū)，這份請愿書(shū)包含著(zhù)含一份42頁(yè)的技術(shù)報告，概述了木薯科學(xué)發(fā)表的研究中的一系列異?，F象?；谶@些異常，他們認定木薯科學(xué)可能存在操縱數據的情況，敦促FDA暫停臨床試驗并進(jìn)行調查。

       隨著(zhù)請愿書(shū)的發(fā)布，幾個(gè)小時(shí)內，木薯科學(xué)的股價(jià)暴跌了30%。一周之內，木薯科學(xué)的市值就損失了25億美元。

       雖然，后續FDA表示請愿書(shū)沒(méi)有做到程序正確，并沒(méi)有因此停止木薯科學(xué)的臨床試驗。但是，對木薯科學(xué)的調查并沒(méi)有結束。

       2022年7月27日，因為懷疑木薯科學(xué)偽造了 Simufilam測試結果，美國司法部門(mén)已經(jīng)對木薯科學(xué)展開(kāi)了刑事調查；同時(shí)，因為有人指控木薯科學(xué)操縱了Simufilam的藥物試驗，美國證券交易委員會(huì )也在對木薯科學(xué)進(jìn)行調查。

       木薯科學(xué)的股價(jià)也在造假風(fēng)波事件后，回落到了17.68美元/股。即便如此，仍然有不少美股投資者對木薯科學(xué)不拋棄、不放棄。

       在seeking Alpha網(wǎng)站上，木薯科學(xué)仍然是關(guān)注度最高的Biotech之一，有相當一部分投資者等待 Simufilam給出反轉數據。

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       為什么中槍的總是阿爾茨海默癥？

       當然，這些投資者對于木薯科學(xué)存在的風(fēng)險也有預估。只不過(guò)，他們將阿爾茨海默癥領(lǐng)域視為一個(gè)高度投機的賭注，要么獲得巨額的回報，要么承受災難性損失。

       這也是整個(gè)阿爾茨海默癥領(lǐng)域的常態(tài)。

       眾所周知，阿爾茨海默癥背后的市場(chǎng)巨大。僅在美國就有600萬(wàn)人患有阿爾茨海默癥，而作為一種慢性疾病，阿爾茨海默癥患者需要長(cháng)期用藥。并且，這一領(lǐng)域存在著(zhù)極大的未滿(mǎn)足臨床需求，2021年之前近20年，沒(méi)有一款新藥上市，所以任何能夠改善阿爾茨海默癥的藥物，都有可能成為超級重磅炸 彈。

       此前，衛材 /百健開(kāi)發(fā)的阿爾茨海默病治療藥物 lecanemab作為近20年首 個(gè)完全獲批藥物，分析師預測lecanemab巔峰年銷(xiāo)售額可能達到100億美元。

       但是，正如前文所說(shuō)，這一領(lǐng)域研發(fā)難度巨大，由于阿爾茨海默癥的致病機制尚未清晰，藥企們都是在摸索中向前。

       并且，阿爾茨海默癥藥物缺乏令人信服的可量化的客觀(guān)指標。

       如今評估阿爾茨海默癥緩解情況靠的是各種量表，但在臨床進(jìn)行量表評定時(shí)，評分員可能存在不同程度的主觀(guān)判斷、對量表的理解不一致，又或是在評定過(guò)程中，評分員如有誘導性語(yǔ)言和問(wèn)題，也會(huì )導致結果偏差。

       種種因素都導致，在阿爾茨海默癥藥物研發(fā)領(lǐng)域出現了極為對立的兩方。一方是滿(mǎn)懷期待的投資者，另一方是具有夸張、爭議乃至欺騙的各種阿爾茨海默癥藥物臨床數據。

       事實(shí)上，在阿爾茨海默癥領(lǐng)域備受爭議的藥物不僅有Simufilam。此前，獲批上市的阿爾茨海默癥新藥Aducanumab也因為臨床數據備受爭議，被迫退出市場(chǎng)。

       在國內，圍繞著(zhù)阿爾茨海默藥物的爭議同樣未曾休止。

       阿爾茨海默癥治療藥物GV-971自上市以來(lái)爭議不斷。2019年起，首都醫科大學(xué)校長(cháng)饒毅便開(kāi)始質(zhì)疑GV-971的效用及其背后團隊和公司，此后更是直接稱(chēng)其為“假藥”。

       如今，憑借阿爾茨海默癥藥物爆火的通化金馬也陷入爭議之中。

       因為，不管是從機制，還是從臨床數據上來(lái)看，通化金馬所研發(fā)的琥珀八氫氨吖啶片看起來(lái)都不太像是阿爾茨海默癥的game changer。

       從機制上來(lái)看，作為一種膽堿酯酶抑制劑，琥珀八氫氨吖啶片與全球多款已上市且療效一般的膽堿酯酶抑制劑并無(wú)大差別；從臨床數據上來(lái)看，琥珀八氫氨吖啶片并未披露太多具體數據，僅憑借好過(guò)安慰劑的臨床數據描述，顯然也難以讓市場(chǎng)信服。

       那么，在這一次國內的阿爾茨海默癥新藥“賭局”中，等待著(zhù)投資者的將是什么呢？