九月，FDA召開(kāi)了非處方藥咨詢(xún)委員會(huì )會(huì )議，專(zhuān)門(mén)討論口服去氧腎上腺素作為非處方咳嗽和感冒產(chǎn)品活性成分的有效性。

       委員會(huì )討論了口服去氧腎上腺素有效性的新數據，最終得出一致結論：

       當前的科學(xué)數據，并不支持口服去氧腎上腺素作為鼻減充血劑的有效性（投票結果16：0）。雖然FDA沒(méi)有明確說(shuō)明劑量，但大量文獻指出，口服去氧腎上腺素（40毫克）無(wú)效【1】。

       這意味著(zhù)Sudafed PE這樣的名牌藥物(Sudafed PE約占去氧腎上腺素市場(chǎng)的五分之一)，可能并沒(méi)有像廣告宣傳的那樣發(fā)揮減輕鼻塞的效果。

       FDA認定這一感冒成分無(wú)效，哪些藥品受影響？

       01

       去氧腎上腺素的「生前身后名」

       去氧腎上腺素是一種α-1腎上腺素能受體激動(dòng)劑。它通過(guò)刺激鼻道血管內壁平滑肌上的受體，導致血管收縮（變窄）。去氧腎上腺素通常用于緩解由普通感冒、過(guò)敏或鼻竇炎等疾病引起的鼻塞和不適。去氧腎上腺素的作用是縮小鼻道中的血管，從而減少腫脹和充血，使呼吸更容易。

       盡管對于口服去氧腎上腺素的有效性提出了否定，但這是否等同于”無(wú)效“，最終還需要FDA拍板定奪。咨詢(xún)委員會(huì )只負責向FDA提供獨立的意見(jiàn)和建議，但最終的決定權在FDA手中。

       筆者在藥智數據庫查詢(xún)發(fā)現，國內上市藥品中，含有去氧腎上腺素的口服非處方藥，包含柳酚咖敏片等品種，其去氧腎上腺素的劑量大多在2.5mg-5mg之間。

       盡管FDA咨詢(xún)委員會(huì )給出了“無(wú)法證明有效性”的結論，但仍然存在很多不確定因素：

       FDA是否會(huì )正式將去氧腎上腺素除名？

       下架的藥物，僅限于去氧腎上腺素作為唯一有效物質(zhì)的藥物，還是牽連所有包含去氧腎上腺素的復方制劑？

       美國以外的監管機構會(huì )做出如何反應？

       通常來(lái)說(shuō)，當一種OTC藥物從OTC monograph中刪除，可能會(huì )對消費者、制造商和監管環(huán)境產(chǎn)生重大影響。這些影響可能會(huì )因具體藥物、除名原因以及可用替代品而異。

       如果去氧腎上腺素最終遭到FDA除名的話(huà)，可以想象，偽麻黃 堿的需求量可能會(huì )出現激增，以填補去氧腎上腺素身后留下的巨大空缺。而如何在確保偽麻黃 堿這種管控藥物不流向甲基苯 丙胺的方向，將成為美國政府需要重點(diǎn)關(guān)心的事情。對于患者來(lái)說(shuō)，如何更容易地獲得偽麻黃 堿這種所謂的behind-the-counter藥物（柜臺后藥物），也是一件關(guān)乎順利過(guò)渡的事情。

       除了化學(xué)減充血劑藥物之外，桉樹(shù)油、薄荷醇、生姜、大蒜、蜂蜜等自然療法也具有緩解鼻塞的潛力。不知道這對于擁有悠久草本入藥歷史的中國來(lái)說(shuō)，是否意味著(zhù)一個(gè)機遇？

       FDA的聲明中還涉及到一項關(guān)鍵內容，即咨詢(xún)委員會(huì )的建議僅涉及“口服”去氧腎上腺素（片劑或膠囊），而不針對鼻噴霧劑。含去氧腎上腺素的鼻噴霧劑不會(huì )受到任何連帶影響。

       對此，佛羅里達大學(xué)藥學(xué)博士Leslie Hendeles表示，“只有口服途徑是無(wú)效的，因為99%的母體藥物在腸道和肝首過(guò)代謝時(shí)就失活了”。Hendeles領(lǐng)導了佛羅里達大學(xué)2015年提交的公民請愿書(shū)，要求從OTC鼻減充血劑產(chǎn)品的OTC monograph中刪除口服去氧腎上腺素。FDA還表示，含有去氧腎上腺素的藥物，對于散瞳和手術(shù)期間使用同樣有效，并不受到此次決定的影響。

       02

       除名去氧腎上腺素，

       哪些品種將受影響？

       在FDA官方網(wǎng)站上發(fā)布的聲明稱(chēng)，有些產(chǎn)品僅含有去氧腎上腺素，而某些產(chǎn)品則含有去氧腎上腺素和另一種活性成分（例如對乙酰氨基酚或布洛芬），可針對鼻塞之外的其它癥狀，例如頭痛或肌肉酸痛等，這些產(chǎn)品中的去氧腎上腺素的存在，并不會(huì )影響其他活性成分治療這些癥狀。

       但在FDA正式將去氧腎上腺素認定對緩解鼻塞無(wú)效，并將其從OTC monograph中除名之后，含有去氧腎上腺素成分的復方藥物的命運目前仍待觀(guān)察。FDA表示，含有去氧腎上腺素成分的產(chǎn)品大約有250種，其在2022年的銷(xiāo)售額約為18億美元。

       受到去氧腎上腺素牽連的知名藥物包括Tylenol,NyQuil,Mucinex,Theraflu和Benadryl等感冒和流感產(chǎn)品。如果FDA最終做出下架的決定，將有250種以上的產(chǎn)品受到影響。如果FDA遵循咨詢(xún)小組的建議，強生、拜耳和其他制藥商可能會(huì )被要求從商店貨架上撤下含有去氧腎上腺素的口服藥物。這可能會(huì )迫使消費者轉而使用非處方藥，或者使用含有去氧腎上腺素的鼻噴霧劑和滴劑。

       美國消費者保健產(chǎn)品協(xié)會(huì )(CHPA，The Consumer Healthcare Products Association)于9月12日發(fā)表聲明，對FDA咨詢(xún)委員會(huì )的調查結果表示失望，并敦促FDA將去氧腎上腺素繼續留在市場(chǎng)上。

       CHPA表示，撤銷(xiāo)去氧腎上腺素的非處方藥資格將對醫藥市場(chǎng)造成明顯的破壞性。除名去氧腎上腺素的決定將增加消費者負擔，原本可以輕松從藥店購買(mǎi)到的OTC可能會(huì )無(wú)跡可尋?；颊咝枰獙で筇娲煼?，或者向醫生尋求處方，這將導致就診次數和醫療費用增加。

       CHPA還認為，除名去氧腎上腺素，無(wú)論對醫藥成本、患者依從性、供應鏈，都將造成意義深遠的影響。FDA數據顯示，去年美國零售店銷(xiāo)售了2.42億瓶含有去氧腎上腺素的藥物，比2021年增長(cháng)了30%。這些產(chǎn)品去年的銷(xiāo)售額為18億美元。

       03

       剝奪非處方藥資格后，

       巨大空缺誰(shuí)來(lái)填補？

       如果去氧腎上腺素最終被FDA剝奪了非處方藥資格，那么它身后留下的巨大空缺將由誰(shuí)來(lái)填補？

       偽麻黃 堿(Pseudo-ephedrine)算得上一號。偽麻黃 素是一種去除鼻塞和鼻竇充血的藥物，通常用于治療感冒、過(guò)敏性鼻炎和鼻竇炎等呼吸道疾病的癥狀。

       它可以有效收縮鼻腔和鼻竇中的血管，從而減輕鼻塞和流感癥狀。而且作為鼻減充血劑，偽麻黃 堿比去氧腎上腺素更加有效。但更有效的藥物卻沒(méi)有獲得相應的市場(chǎng)份額，其中必有蹊蹺。

       實(shí)際上，偽麻黃 堿因為可以當作合成甲基苯 丙胺的原料而無(wú)法做到潔身自好。甲基苯 丙胺就是俗稱(chēng)的冰 毒。受到甲基苯 丙胺瓜田李下的影響，許多國家對偽麻黃 素的銷(xiāo)售和購買(mǎi)都有限制，并要求購買(mǎi)者提供身份信息，以確保合法使用。

       含有偽麻黃 堿的產(chǎn)品仍然可以作為非處方藥購買(mǎi)，但獲取偽麻黃 素藥物不可能像去氧腎上腺素那樣輕而易舉。

       相比于去氧腎上腺素2022年2.42億瓶和18億美元的銷(xiāo)售額，同期偽麻黃 素的銷(xiāo)量估計為5100萬(wàn)件，銷(xiāo)售額為5.42億美元。

       除了去氧腎上腺素和偽麻黃 素之外，獲批的nasal decongestant還包括：

       Levomethamphetamine（左旋甲基苯 丙胺，甲基苯 丙胺的L-對映體，亦稱(chēng)左旋甲基 安非他命）:一種擬交感神經(jīng)血管收縮劑，用于美國的一些非處方(OTC)鼻減充血劑。不同于右旋甲基苯 丙胺，它在低劑量沒(méi)有造成欣快或成癮的特性。

       Oxymetazoline（羥甲唑啉）：一種α-1A腎上腺素受體激動(dòng)劑，可用于治療鼻充血、眼睛過(guò)敏反應以及與紅斑痤瘡相關(guān)的面部紅斑。羥甲唑啉可作為鼻減充血劑用于非處方鼻用產(chǎn)品中。羥甲唑啉具有良好的外周血管收縮作用，直接激動(dòng)血管α-1受體，引起鼻腔黏膜血管收縮，從而減輕炎癥所致的充血和水腫。它起效迅速，在幾分鐘內即可發(fā)生作用，可維持數小時(shí)，能有效地解除鼻充血。

       Ephedrine（麻黃 堿）：一種α和β腎上腺素能激動(dòng)劑，用于治療麻 醉下低血壓、過(guò)敏性疾病、支氣管哮喘和鼻塞。

       Propylh exedrine（丙己定）：一種α-腎上腺素能激動(dòng)劑，常用于鼻減充血吸入劑。它用于暫時(shí)緩解感冒、過(guò)敏性鼻炎或過(guò)敏引起的鼻塞。

       Xylometazoline（丁芐唑啉，亦稱(chēng)賽洛唑啉）：一種直接作用的α-腎上腺素能激動(dòng)劑，用于對過(guò)敏或感冒引起的鼻充血和輕微炎癥的對癥治療。不建議使用超過(guò)七天。同樣，不建議三個(gè)月以下的嬰兒使用，有的說(shuō)法甚至建議不要在6歲以下兒童使用。

       04

       小結

       雖然當前的科學(xué)數據，并不支持口服去氧腎上腺素作為鼻減充血劑的有效性，但缺乏有效性支持，不等同于“無(wú)效確認”。等待FDA的下一步動(dòng)作。