近日，通化金馬發(fā)布了阿爾茨海默病新藥琥珀八氫氨吖啶片已完成III期臨床盲態(tài)數據審核的公告，隨之股價(jià)連收4個(gè)漲停板，成為當下醫藥板塊“最靚的仔”。

       資本市場(chǎng)反應強烈的背后，既有通化金馬自身α（重磅產(chǎn)品臨近商業(yè)化）的因素，也有時(shí)代β（AD藥物稀缺、市場(chǎng)前景廣闊）共振的效應。

       此外，醫藥界還有不少明星藥物正在拓展阿爾茨海默?。ˋD）適應癥。

       例如，GLP-1藥物不僅在2型糖尿病和肥胖癥領(lǐng)域“大殺四方”，如今還在探索治療降低心血管風(fēng)險、慢性腎病，甚至堪稱(chēng)藥物研發(fā)黑洞的AD和NASH的效果。

       01

       3000萬(wàn)患者，

       AD藥物卻極度稀缺

       阿爾茨海默病，俗稱(chēng)“老年癡呆癥”，是一種與大腦中異常蛋白質(zhì)沉積和神經(jīng)細胞損失有關(guān)的神經(jīng)退行性疾病，患者會(huì )存在突出的記憶減退、思維混亂等認知損害。

       隨著(zhù)全球老齡化加速，AD患者人數變得越發(fā)龐大。據WHO報告顯示，2022年全球癡呆癥病例高達5500萬(wàn)（其中約60-70%為AD病例，達約3600萬(wàn)例），每年新增近1000萬(wàn)例。在中國，2020年60歲及以上的癡呆癥患者約有1507萬(wàn)人，其中AD患者約983萬(wàn)人，而且這一數字還在迅速上升。

       不過(guò)，與龐大的患者人數相比，AD治療藥物卻極度稀缺。

       歸根結底就在于，阿爾茨海默病是醫藥界知名的“研發(fā)黑洞”，藥物研發(fā)的失敗率遠高于癌癥藥物（81%）。

       根據美國藥品研究與制造商協(xié)會(huì )（PhRMA）發(fā)布的報告顯示，在1998-2017年期間，全球已有146個(gè)AD藥物在臨床中遭遇失敗，僅有4款藥物成功上市，失敗率高達97%。而在過(guò)去的20多年里，拜耳、GSK、輝瑞等全球MNC巨頭在A(yíng)D領(lǐng)域投入超過(guò)6000億美元研發(fā)資金，至今仍收效甚微。

       AD-新藥研發(fā)之難，在于疾病成因復雜，發(fā)病機理仍然未能得到完全澄清。

       隨著(zhù)科學(xué)家們的不懈探索，目前已經(jīng)有了一些普遍說(shuō)法：β-淀粉樣蛋白（Aβ）在大腦中的沉積，以及Tau淀粉樣蛋白沉積導致神經(jīng)元病變，都是阿爾茨海默病的病因。

       針對這些病因，制藥企業(yè)開(kāi)發(fā)了一些靶向Aβ和Tau的AD藥物。衛材和渤健研發(fā)的Aducanumab（阿杜卡瑪單抗）和Leqembi（lecanemab-irmb），以及禮來(lái)研發(fā)的Donanemab都是針對Aβ通路。

       例如，Aducanumab的治療思路是靶向Aβ信號通路以清除大腦中的Aβ沉積物，從而減緩AD患者認知的臨床衰退，于2021年6月獲FDA加速批準，用于治療AD源性輕度認知障礙（MCI），成為近20年來(lái)首 個(gè)獲批的AD新藥。

       只不過(guò)，由于A(yíng)ducanumab療效爭議巨大，并未獲得FDA完全批準，銷(xiāo)量也十分慘淡，EMA和日本衛生部甚至因安全性和有效性問(wèn)題直接拒絕了其上市許可。

       幸運的是，衛材和渤健研發(fā)的另一款AD新藥lecanemab，由于通過(guò)了所有必要的臨床試驗，并證明其對大多數人群的安全性和有效性，于2023年7月獲得FDA完全批準上市。這也是20年來(lái)FDA第一次完全批準一款AD藥物。

       另一邊，禮來(lái)Donanemab的確證性III期臨床TRAILBLAZER-ALZ 2也達到了主要臨床終點(diǎn)，目前已向FDA提交上市申請。

       對比來(lái)看，服用lecanemab一年可減緩27%記憶力和思維衰退，而Donanemab可將早期癥狀性AD的臨床衰退減少36%。

       當然，相較于100%的放緩，療效仍有較大提升空間，但實(shí)現從0到1的突破要比從1到100更難能可貴。

       02

       “減肥神藥”GLP-1，

       能否攻破阿爾茨海默病“城池”？

       正是懷揣著(zhù)解決未被滿(mǎn)足的臨床需求這一目標，各類(lèi)靶點(diǎn)藥物都在努力攻破阿爾茨海默病這座“城池”，其中就包括當下明星藥物GLP-1。

       GLP-1是一種腸促胰島素激素，可以起到保護神經(jīng)、增加認知功能等藥理作用，受體廣泛分布于全身多個(gè)器官或組織，包括中樞神經(jīng)系統、心血管、胃腸道等。

       作為一種確認的神經(jīng)遞質(zhì)，GLP-1受體在大腦的許多區域皆有表達，例如腦干中的紋狀體和伏隔核。

       目前已有研究發(fā)現，阿爾茨海默病和2型糖尿病、GLP-1之間存在著(zhù)千絲萬(wàn)縷的關(guān)系，意味著(zhù)GLP-1也可以在A(yíng)D領(lǐng)域展現出治療潛力。

       一些研究表明，2型糖尿病和AD患者的大腦中都存在胰島素信號缺陷，2型糖尿病也是AD的風(fēng)險因子之一，發(fā)生AD的風(fēng)險更高，可能會(huì )增加兩倍以上。而且，2型糖尿病和AD患者都存在胰島素抵抗等共同的病理特征。

       隨著(zhù)人體的衰老，就會(huì )出現胰島素抵抗現象，即細胞對胰島素的反應減弱，需要更多的胰島素才能維持正常的血糖水平。特別是對于高度活躍的神經(jīng)元（通常位于學(xué)習和記憶區域），如果無(wú)法在適當的血糖水平下獲取所需的能量，就可能產(chǎn)生功能障礙并最終導致神經(jīng)退行性病變。

       由于胰島素抵抗也是AD病理的重要組成部分，阿爾茨海默病也被稱(chēng)為“3型糖尿病”。

       科學(xué)家們推測GLP-1可能是通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)系統中的“β細胞”分泌胰島素來(lái)改善AD?；谶@些發(fā)現，藥企們開(kāi)展了GLP-1藥物對AD的研發(fā)。

       例如，諾和諾德的GLP-1受體激動(dòng)劑利拉魯肽，在研究中證明了可以減緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。動(dòng)物研究顯示，給予利拉魯肽可以改善記憶和學(xué)習能力，增加神經(jīng)元數量，減少β淀粉樣蛋白，并防止Tau蛋白累積。

       另外，根據2023年AD/PD國際會(huì )議展示的II期ELAD研究研究結果顯示，使用利拉魯肽可以大大緩解輕度至中度AD疾病進(jìn)程中出現的大腦萎縮。與安慰劑相比，接受利拉魯肽治療的患者大腦的磁共振體積和認知能力下降較慢。

       不過(guò)，經(jīng)過(guò)梳理研發(fā)管線(xiàn)發(fā)現，目前全球布局GLP-1治療AD的在研產(chǎn)品較少。AD藥物研發(fā)之難，讓藥企望而卻步，更何況還是失敗率可能更高的新靶點(diǎn)的嘗試。

       在GLP-1領(lǐng)域，諾和諾德已經(jīng)將糖尿病巨頭的神話(huà)成功復制到減肥市場(chǎng)，如今還想在A(yíng)D領(lǐng)域再次復制。

       研發(fā)進(jìn)度方面，諾和諾德的司美格魯肽最為靠前，目前已處于臨床III期階段，而且于2021年11月在中國啟動(dòng)了治療早期阿爾茨海默病的III期臨床。

       2021年，諾和諾德啟動(dòng)了兩項檢視司美格魯肽是否能緩解早期阿爾茨海默病患者癥狀的大型III期試驗，預計招募約3700位患者，隨機分配口服一天一次的司美格魯肽（劑量逐漸增加至14mg）或安慰劑達173周。

       不過(guò)，初步試驗結果預計要在2025年9月產(chǎn)生，但卻引起了業(yè)界的高度關(guān)注，期待后續數據讀出。

       另外，海外藥企Neuraly也布局了pegsebrenatide，但目前仍處于研發(fā)早期階段。

       03

       國內玩家較少，

       石藥集團、天境生物

       除了諾和諾德以外，國內GLP-1類(lèi)AD新藥領(lǐng)域也涌現了一些制藥企業(yè)，但研發(fā)戰火還不夠“旺”。

       例如，石藥集團于2018年12月與天境生物達成合作，獲得了在中國大陸進(jìn)行TG103所有適應癥開(kāi)發(fā)與商業(yè)化的獨家權利。

       TG103是一種生物類(lèi)GLP-1受體激動(dòng)劑，此前已于2022年9月在國內獲批兩項臨床，擬開(kāi)發(fā)分別用于阿爾茨海默病和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

       據公司介紹，TG103注射液是創(chuàng )新型長(cháng)效重組人源胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）Fc融合蛋白，為胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RA），其藥理作用穩定有效、安全性好、藥物半衰期長(cháng)。

       臨床前動(dòng)物實(shí)驗及同靶點(diǎn)藥物的臨床研究結果表明，GLP-1受體激動(dòng)劑可改善阿爾茨海默病的病理改變，對AD患者的大腦代謝及認知功能等顯示出積極影響，起到疾病修飾的作用。

       這也不難理解，目前國內藥企針對GLP-1類(lèi)藥物的研發(fā)，主要還是以成功率更高的糖尿病和超重/肥胖適應癥為主。

       國內GLP-1類(lèi)AD新藥的研發(fā)戰火若想真正燒起來(lái)，恐怕還得看司美格魯肽能否公布出積極的臨床研究數據。