螳螂捕蟬，黃雀在后，黃雀延頸欲啄，殊不知彈丸在其下。

       今年上半年，就在K藥和H藥間的“藥王”之爭剛有眉目之時(shí)，減肥的奇效，讓能降糖的GLP-1如虎添翼，諾和諾德的Semaglutide在2023H1營(yíng)收約92億美元，以87.22%的增速超過(guò)H藥，儼然一副欲與K藥爭“王座”的架勢。

       然而“黃雀”不止一只，禮來(lái)的Tirzepatide 2023H1銷(xiāo)售額為15.48億美元，上量雖不如Semaglutide，但Tirzepatide為2022年5月獲批，在7個(gè)月時(shí)間創(chuàng )下4.83億美元銷(xiāo)售額，2023H1又比2022年增長(cháng)了220.50%，兩只“黃雀”在啄食“螳螂”之前，先拉開(kāi)陣仗較量起來(lái)。

       殊不知一顆“彈丸”正瞄準其中一只“黃雀”。近日，禮來(lái)在ClinicalTrials.gov注冊了Orforglipron的3期臨床試驗，該項試驗是直接比較Orforglipron與口服版Semaglutide在2型糖尿病和****血糖控制不足的患者中的療效和安全性。

       頭對頭口服司美格魯肽！禮來(lái)如何將GLP-1的巔峰對決，拉向另一個(gè)主戰場(chǎng)？

       01

       針尖對麥芒，

       第一款GLP-1強者歸來(lái)

       2023年上半年，全球GLP-1市場(chǎng)規模達161億美元，基本屬于禮來(lái)與諾和諾德兩分天下，兩者的GLP-1產(chǎn)品合計銷(xiāo)售額超145億美元。

       曾和Amylin共同研發(fā)出全球第一款GLP-1藥物——艾塞那肽的禮來(lái)，早已被更會(huì )“玩花活”的諾和諾德反超，全球唯一用于減肥的一周一次GLP-1、第一款口服GLP-1，已讓諾和諾德的Semaglutide成為GLP-1領(lǐng)域的王牌，諾和諾德根據適應癥及用藥方式又將其分成三個(gè)藥物版本，分別是Ozempic（降糖注射）、Wegovy（減重注射）和Rybelsus（口服）。

       屬于GLP-1領(lǐng)域“前輩”的禮來(lái)，終在2022年5月強者歸來(lái)，獲批上市了首 個(gè)GIP/GLP-1雙重激動(dòng)劑Tirzepatide，是第一種在3期研究中平均減重超20%的藥物，由此獲得了美國FDA治療肥胖癥或超重伴有體重相關(guān)合并癥的快速通道資格。

       頭對頭比療效，強者對王牌。禮來(lái)在Tirzepatide的臨床試驗中，也將矛頭直指Semaglutide，據臨床數據顯示，5mg、10mg和15mg三種劑量的Tirzepatide相比Semaglutide都提供了更好的A1C和體重減輕。

       在Semaglutide肥胖適應癥還未獲批前的最后一個(gè)完整年度（2020年），Ozempic（降糖注射）和Rybelsus（口服）兩個(gè)版本的semaglutide合計銷(xiāo)售額為35.29億美元，這一年已是Semaglutide獲批上市的第4個(gè)年頭，而Tirzepatide在獲批上市的第二年，僅憑注射版藥物Mounjaro，半年時(shí)間就有15.48億美元的銷(xiāo)售額，按即有的市場(chǎng)增速和適應癥拓展，預計2023年銷(xiāo)售額將超40億美元。

       2023年上半年，禮來(lái)加快了向美國FDA遞交Tirzepatide肥胖適應癥的上市申請步伐，據針對肥胖癥適應癥的SURMOUNT-02 3期研究結果顯示，15mg劑量Tirzepatide在72周實(shí)現了15.70%減重效果。

       Tirzepatide肥胖適應癥一旦獲批，將正式開(kāi)啟GLP-1強者與王牌的巔峰對決。

       “兵家”必爭之地的較量。據諾和諾德2023半年報顯示，其2型糖尿病治療領(lǐng)域GLP-1產(chǎn)品在中國（不含中國香港和中國臺灣地區）的銷(xiāo)售額以CER計算增長(cháng)97%，遠高于其他地區，但值得注意的是，中國（不含中國香港和中國臺灣地區）的銷(xiāo)售額卻僅有31.18億丹麥克朗，又遠低于其他地區。

       隨著(zhù)GLP-1藥物在減重方面的療效，全球減重市場(chǎng)規模將迎來(lái)放量。據摩根士丹利研究預測，全球減重藥物市場(chǎng)規模到2030年將達540億美元，盡管美國作為減重藥物市場(chǎng)的大頭，但據華金證券報告顯示，預計到2030年中國成人超重/肥胖合并患者人數將達8.1億人，65%以上人群可能面臨肥胖困擾，國內減重市場(chǎng)將成為美國以外市場(chǎng)的主要“陣地”。

       目前，諾和諾德的GLP-1減肥產(chǎn)品并未在中國立足，據藥智數據顯示，Wegovy和Saxenda的肥胖適應癥均未在國內獲批，中國是諾和諾德鞏固GLP-1領(lǐng)域王牌地位的“主戰場(chǎng)”。2023年6月，諾和諾德遞交了用于長(cháng)期體重管理的每周注射一次的Semaglutide（2.4mg）的上市申請，并獲國家藥監局受理。

       對“兵家”必爭之地，禮來(lái)也是用心至極。在Tirzepatide獲美國FDA批準后的4個(gè)月，就向中國遞交了用于治療成人2型糖尿病的申請。此外，禮來(lái)還在中國專(zhuān)門(mén)注冊開(kāi)展了Tirzepatide用于肥胖或超重成人的3期試驗SURMOUNT-CN，共納入210名中國患者。據禮來(lái)官微此前消息，SURMOUNT-CN試驗達到主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵性次要終點(diǎn)，而這一結果將于10月在歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì )（EASD）學(xué)術(shù)年會(huì )上公布。

       值得一提的是，2023年8月，國家藥監局已受理了禮來(lái)Tirzepatide用于成人肥胖或伴有至少一種體重相關(guān)合并癥的超重患者長(cháng)期體重管理（在低熱量飲食和增加體力活動(dòng)基礎上）的注冊申請。

       如此行云流水的操作，禮來(lái)將所有焦點(diǎn)都集中在了Tirzepatide和Semaglutide之間，就在大家都在關(guān)注Tirzepatide將開(kāi)啟繼降糖和肥胖之后的第三回合（口服）較量時(shí)，禮來(lái)拋出了另一個(gè)“殺手锏”。

       02

       GLP-1巔峰對決，

       拉向另一個(gè)戰場(chǎng)

       2018年，禮來(lái)以0.5億美元的首付款從中外制藥獲得了Orforglipron全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化權利。

       對比Tirzepatide和Semaglutide，Orforglipron沒(méi)有顯示出特別的優(yōu)勢。在2023年6月的83屆美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）大會(huì )上，禮來(lái)公布的Orforglipron用于減重的臨床2期研究數據顯示，在26周時(shí)，Orforglipron實(shí)驗組（劑量）減重8.6%-12.6%，而對照組（安慰劑）為2.0%，在36周時(shí)，Orforglipron實(shí)驗組（劑量）減重9.4%至14.7%，而對照組（安慰劑）為2.3%。

       Orforglipron的另一項2期研究同樣在83屆美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）大會(huì )上公布，研究數據顯示，Orforglipron達到了主要和次要終點(diǎn)，在26周時(shí)實(shí)現了A1C和體重的顯著(zhù)降低，但這一結果也僅是相比度拉糖肽。

       殊不知，用藥成本才是禮來(lái)拼殺的真正突破口。Orforglipron是一種非肽類(lèi)GLP-1受體激動(dòng)劑，最顯著(zhù)的優(yōu)勢，就是相比肽類(lèi)藥物，更容易被制造和包裝成藥片。

       療效雖好，但費用的高昂卻是阻礙GLP-1市場(chǎng)發(fā)展的最大阻力之一，禮來(lái)曾在2022年披露Mounjaro用于治療糖尿病的月標準費用為974美元，而諾和諾德的Semaglutide用于減重每月為1349美元，用于糖尿病為892美元。

       因生產(chǎn)能力限制，美國FDA在8月8日更新的藥物短缺名單中，Mounjaro、Semaglutide、利拉魯肽均在名單中，禮來(lái)曾在財報中稱(chēng)Mounjaro多個(gè)規格產(chǎn)品出現間歇性缺貨，歐洲藥品管理局（EMA）在2023年3月也發(fā)布聲明稱(chēng)，諾和諾德生產(chǎn)的Semaglutide將面臨較長(cháng)時(shí)間的短缺，預計持續整個(gè)2023年，雖然諾和諾德公布了一項針對丹麥工廠(chǎng)、價(jià)值高達23億美元的重大擴建計劃，但順利的話(huà)，也要到2029年才能投產(chǎn)。

       禮來(lái)在此時(shí)注冊了Orforglipron與口服版Semaglutide頭對頭的3期臨床試驗，無(wú)疑是將GLP-1的對決拉向了拼殺用藥成本的另一個(gè)“戰場(chǎng)”。

       中國同樣是禮來(lái)選擇的主“戰場(chǎng)”之一，據國家藥物臨床試驗登記與信息公示平臺顯示，2023年8月以來(lái)，禮來(lái)在國內注冊了LY3502970膠囊的3項臨床試驗，適應癥包括肥胖或超重、合并肥胖或超重的2型糖尿病及伴體重相關(guān)合并癥，而LY3502970正是Orforglipron。

       此時(shí)，在拼完療效，拼長(cháng)效，拼完長(cháng)效，拼用藥方式，算上如今的用藥成本，GLP-1才算是真正進(jìn)入到白熱化的競爭階段。

       03

       小結

       藥物研發(fā)的刺激之處在于，永遠不能提前知曉一款候選藥物未來(lái)的命運，如同為了降糖而早已問(wèn)世的GLP-1不溫不火，卻因減肥的額外附加“攻擊”而爆火全球，還引起了一場(chǎng)多肽產(chǎn)業(yè)的再興起熱潮。

       一款多年前并不被重視的非肽GLP-1受體激動(dòng)劑，能否將GLP-1競爭格局推向另一個(gè)維度，“盲盒”打開(kāi)之前，同樣撲朔迷離，刺激無(wú)比。