GLP-1是所有大藥廠(chǎng)都在押注的賭局，但分歧也開(kāi)始出現。
諾和諾德的策略是，不斷解鎖大適應癥。10月10日，諾和諾德發(fā)布公告，由于療效顯著(zhù)，已達到預設標準，將提前終止司美格魯肽治療合并腎功能不全二型糖尿病患者和慢性腎病患者的 III 期臨床FLOW試驗。
更早之前的8月份，司美格魯肽的心衰適應癥也取得了勝利。截至目前，司美格魯肽在三期臨床中，還有多項潛力項目，包括阿爾茲海默癥、NASH等極具潛力的藍海適應癥。
也正是因為司美格魯肽不斷探索無(wú)人區，并一次又一次取得積極的臨床數據，市場(chǎng)預期不斷升溫。
阿斯利康也看到了這一機會(huì )，不過(guò)它選擇另辟蹊徑。11月9日，阿斯利康以最高交易金額超過(guò)20億美元的價(jià)格引進(jìn)了一款口服GLP-1。
對于口服GLP-1，阿斯利康的期待不局限于減肥，而是成為諸多聯(lián)合療法的基石。接連經(jīng)歷兩個(gè)GLP-1項目失利后，阿斯利康試圖押注另一個(gè)方向。
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阿斯利康的“陽(yáng)謀”
“肥胖只是其中一部分”，在引進(jìn)口服GLP-1后，阿斯利康首席執行官Pascal Soriot表示。
阿斯利康計劃將其與心血管產(chǎn)品線(xiàn)中的治療方法結合起來(lái)，通過(guò)治療與肥胖相關(guān)的合并癥來(lái)制定未來(lái)的適應癥策略。
根據Pascal Soriot的設想，口服GLP-1的第一個(gè)聯(lián)合療法搭檔是重磅糖尿病、心臟病和腎病藥物 Farxiga。
未來(lái)，也可能與其它尚未批準的項目相結合，例如降脂藥口服PCSK9療法 AZD0780和治療高血壓的醛固酮合酶抑制劑 baxdrostat等結合。
本質(zhì)上，引進(jìn)口服GLP-1既是阿斯利康參與減肥藥角逐的選擇，更是其確保其心血管產(chǎn)品線(xiàn)競爭力等一種手段。
一直以來(lái)，心血管產(chǎn)品線(xiàn)是阿斯利康的核心業(yè)務(wù)之一。前三季度，心血管產(chǎn)品線(xiàn)收入接近80億美元，是阿斯利康的第二大業(yè)務(wù)構成。
不過(guò)，該業(yè)務(wù)也面臨青黃不接的局面。其中，收入來(lái)源主要來(lái)自Farxiga，前三季度貢獻了44億美金，而Farxiga的專(zhuān)利將于2028年到期。
也正因此，阿斯利康正在心腦血管領(lǐng)域投資一系列藥物，以保證公司在該領(lǐng)域的競爭力。而GLP-1作為劃時(shí)代的藥物之一，阿斯利康必然不會(huì )錯過(guò)。
在Pascal Soriot看來(lái)，GLP-1聯(lián)合療法的時(shí)機已經(jīng)成熟。
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聯(lián)合療法的賭局
當然，在創(chuàng )新藥領(lǐng)域，凡事無(wú)一定。GLP-1聯(lián)合療法的時(shí)機是否已經(jīng)成熟，仍需要阿斯利康繼續探索。
根據過(guò)往的一些研究來(lái)看，GLP-1與其它藥物的確具有協(xié)同的效果。2022年美國心臟病學(xué)會(huì )年會(huì )上，來(lái)自紐約西奈山晨興醫院和James J. Peters VA醫療中心的心臟病專(zhuān)家Persio D. Lopez博士公布的一項研究結果，似乎論證了這一觀(guān)點(diǎn)。
該項觀(guān)察性回顧研究使用了美國弗吉尼亞州國家數據庫收集的數據，包括121156名2型糖尿病患者和確診的ASCVD患者。
將上述患者進(jìn)行傾向評分匹配，匯編了三個(gè)亞組（SGLT2i治療組、GLP-1 RA治療組以及聯(lián)合治療組），每個(gè)亞組包括5277名患者。
研究預設的主要終點(diǎn)為包括全因死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中在內的復合事件發(fā)生率（隨訪(fǎng)第1年時(shí)）。
數據結果令人十分振奮，與僅使用SGLT2i的患者相比，聯(lián)合治療組顯著(zhù)率低83%；相比接受GLP-1 RA但未接受其他類(lèi)別藥物治療的患者，聯(lián)合治療組死亡率低81%。
不過(guò)，這僅僅是回顧性研究，并不具備一定的說(shuō)服力。Lopez博士在演講中也提及，客觀(guān)存在選擇偏倚可能會(huì )影響研究結果，并且該研究依賴(lài)于行政數據，而非更為詳細的醫療記錄或前瞻性研究中收集的數據，研究結果需要前瞻性研究予以驗證。
實(shí)際上，在一些回顧性研究中，GLP-1是否具備聯(lián)用潛力也是有待商榷的。在一項經(jīng)過(guò)嚴格篩選的8項研究中的1895名樣本就顯示，GLP-1RA/SGLT-2i 聯(lián)合治療，在降糖、降血脂方面的確更有優(yōu)勢，但在其它疾病的療效問(wèn)題上沒(méi)有顯著(zhù)獲益。
與此同時(shí)，聯(lián)合療法的副作用更高，不僅更容易引發(fā)低血糖問(wèn)題，也更容易引發(fā)腹瀉、嘔吐、生殖器感染等副作用。
實(shí)際上，GLP-1能夠與誰(shuí)發(fā)生協(xié)同效應，也是一個(gè)值得關(guān)注的問(wèn)題。
例如，一項針對GLP-1 RA 與 DPP-4 抑制劑聯(lián)合給藥在2型糖尿病患者中的療效和安全性的回顧性研究就顯示，同時(shí)使用GLP-1 RA和DPP-4抑制劑僅能適度改善血糖控制，而減重獲益極小，這與任一藥物的單藥治療相似。也就是說(shuō)，這種組合不太可能產(chǎn)生協(xié)同效應，也不具有成本效益。
很顯然，GLP-1是否能夠如當下的PD-1一樣，成為“萬(wàn)金油”般的存在，還是一個(gè)開(kāi)放性問(wèn)題。
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通往未來(lái)的選擇
對于阿斯利康來(lái)說(shuō)，這仍是一場(chǎng)豪賭。
一方面，其引進(jìn)的口服GLP-1尚處于臨床一期階段，未來(lái)存在較大的變數。畢竟，把多肽藥物變成口服形式并不容易。在此之前，阿斯利康在研的兩種小分子GLP-1，早期臨床數據均令人失望。
另一方面，正如上文所說(shuō)，在聯(lián)合療法的探索中，GLP-1是否能夠成為基石療法仍是一個(gè)未知數。如果就單藥的競爭力來(lái)看，阿斯利康引進(jìn)的這款分子，在進(jìn)度方面是顯著(zhù)落后于禮來(lái)和輝瑞等競爭對手的。
但不管怎么說(shuō)，阿斯利康的選擇都是值得關(guān)注的。
作為劃時(shí)代的藥物，GLP-1成為藥王只是時(shí)間問(wèn)題，這也引發(fā)了全球藥企的關(guān)注與布局。國內方面，目前包括信達生物、恒瑞醫藥、華東醫藥、愛(ài)美客等藥企也是紛紛布局。
火熱的另一面，往往意味著(zhù)內卷。日前，禮來(lái)的雙靶點(diǎn)藥物Tirzepatide主動(dòng)降價(jià)，也預示了這一內卷市場(chǎng)的激烈圈地大戰已經(jīng)開(kāi)始。
對于國內藥企來(lái)說(shuō)，如何思考在這一注定成為紅海的市場(chǎng)中突圍，是一道必答題。從進(jìn)度來(lái)看，國內藥企已經(jīng)處于落后的位置。
大藥廠(chǎng)的選擇，則是告訴我們，跟隨是一個(gè)方式，探索新大陸也是一種方式。
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