GLP-1有多火，已不必贅述，在國內的資本市場(chǎng)上，相關(guān)產(chǎn)業(yè)鏈甚至已經(jīng)到了捕風(fēng)捉影的地步。究其原因，可能是市場(chǎng)對GLP-1產(chǎn)品的定義，已經(jīng)從醫藥轉變成了“消費保健品”。當醫藥具有了消費屬性，就如同兩三年前醫美產(chǎn)品的爆火一般，估值將被迅速放大。因此，我們看到，GLP-1產(chǎn)品即將登頂全球醫藥“銷(xiāo)冠”，也見(jiàn)證了相關(guān)藥企成為全球醫藥市值“一哥”。

       然而現階段，圍繞GLP-1的一系列爭斗才剛剛開(kāi)始。

       雙雄爭霸

       萬(wàn)眾矚目的由禮來(lái)研發(fā)的減肥藥替爾泊肽（商品名：Zepbound）于11月8日獲美國FDA批準上市，標志著(zhù)全球范圍內減肥藥“雙雄”局面正式確立。

       在本月初，諾和諾德和禮來(lái)同時(shí)公布了2023前三季度財報，各自的明星產(chǎn)品司美格魯肽（Wegovy）和替爾泊肽（Tirzepatide）的銷(xiāo)售額都遠超市場(chǎng)預期，營(yíng)收和利潤均創(chuàng )下紀錄。

       其中，司美格魯肽前三季度銷(xiāo)售額142億美元，同比增長(cháng)86%（按1丹麥克朗≈0.1420美元計算）；同期，替爾泊肽銷(xiāo)售額29.57億美元，三季度銷(xiāo)售14.09億美元，環(huán)比增長(cháng)44%。

       市場(chǎng)上將司美格魯肽和替爾泊肽稱(chēng)為“減肥藥雙雄”，雖然替爾泊肽的減肥適應癥才剛剛獲批，但這并不妨礙替爾泊肽成為迄今為止通過(guò)藥物減肥最 佳效果的藥物，甚至超過(guò)了司美格魯肽的數據。

       替爾泊肽減肥適應癥的的獲批主要是基于SURMOUNT-1和SURMOUNT-2臨床III期試驗的積極數據。SURMOUNT-1是一項對2539名患有肥胖癥或超重以及與體重相關(guān)的健康問(wèn)題（不包括糖尿?。┑某赡耆诉M(jìn)行的研究，使用Zepbound作為飲食和運動(dòng)輔助手段的患者在72周時(shí)與安慰劑相比，體重明顯減輕。在最高劑量（15毫克）下，使用Zepbound的患者平均減重48磅（約43.5斤），而在最低劑量（5毫克）下，人們平均減重34磅（約30.8斤）。相比之下，安慰劑組患者減重僅7磅（約6.4斤）。

       不過(guò)，如果僅將目光關(guān)注在司美格魯肽和替爾泊肽減肥適應癥臨床數據的斗法上，格局就小了。

       諾和諾德和禮來(lái)通過(guò)不斷深入挖掘作用機制，讓司美格魯肽和替爾泊肽這兩款明星產(chǎn)品的適應癥橫跨多個(gè)疾病領(lǐng)域，擴充到令人驚嘆的地步。

       截至目前，在全球范圍內，諾和諾德對司美格魯肽布局包括非酒精性脂肪肝炎、阿爾茨海默病、心血管疾病等22種適應癥，共400個(gè)臨床試驗，其中在中國進(jìn)行14種適應癥的研究，進(jìn)行的臨床研究數量為50個(gè)。

       禮來(lái)針對替爾泊肽布局了9種適應癥，涉及肥胖、2型糖尿病及慢性腎病等領(lǐng)域，其中在中國展開(kāi)了6種適應癥的臨床研究。全球相關(guān)臨床試驗數量達95個(gè)，中國臨床試驗11個(gè)，國內關(guān)于2型糖尿病和減重適應癥均已申報上市申請。

       在動(dòng)輒幾十上百個(gè)臨床試驗同時(shí)開(kāi)展的狀況下，對GLP-1的開(kāi)發(fā)簡(jiǎn)直成了一場(chǎng)關(guān)于時(shí)間的競賽。

       交替稱(chēng)雄的爭斗史

       在很長(cháng)的時(shí)間里，諾和諾德和禮來(lái)長(cháng)久地在GLP-1領(lǐng)域纏斗。

       司美格魯肽上市以前，利拉魯肽曾是諾和諾德的“搖錢(qián)樹(shù)”。利拉魯肽注射劑最早于2009年7月在歐盟上市，2010年在日本、美國上市獲批用于治療成人2型糖尿病患者心臟病發(fā)作；2014年諾和諾德推出利拉魯肽減肥針劑（諾和力）。至2019年，利拉魯肽在全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額219.34億丹麥克朗，市占率約40%，是GLP-1RA領(lǐng)域的妥妥的強者。

       但很快，利拉魯肽的銷(xiāo)冠位置被度拉糖肽終結。

       度拉糖肽是由禮來(lái)研發(fā)的長(cháng)效制劑，一周給藥一次，于2014年被美國FDA批準上市。由于長(cháng)效機制的加成，度拉糖肽市場(chǎng)份額擴張迅速，2018年銷(xiāo)售額32億美元，已經(jīng)接近利拉魯肽。最終在2019年，以41.3億美元的銷(xiāo)售額正式擊敗利拉魯肽登頂全球GLP-1銷(xiāo)量冠軍，市場(chǎng)份額39%，并位列全球藥品銷(xiāo)售額TOP100榜第19位。

       不過(guò)好景不長(cháng)，度拉糖肽在銷(xiāo)冠的位置上還沒(méi)捂熱，就被司美格魯肽終結。

       在后續的研發(fā)管線(xiàn)中，諾和諾德依舊聚焦于GLP-1產(chǎn)品，研發(fā)方向主要集中在新劑型開(kāi)發(fā)和適應癥拓展上面。

       糖尿病在研管線(xiàn)的重點(diǎn)仍為司美格魯肽（Rybelsus），Rybelsus正在進(jìn)行25、50mg兩個(gè)高劑量用于治療2型糖尿病的III期臨床研究，目前有3mg、7mg、14mg的Rybelsus已經(jīng)獲批，如果25、50mg規格獲批之后口服司美格魯肽將擁有5種規格。

       減重在研管線(xiàn)共有4款在研產(chǎn)品進(jìn)展較快：司美格魯肽、復方Cagrisema、PYY1875和口服療法Amycretin。

       其中，Cagrisema（2.4mg卡瑞林肽+2.4mg司美格魯肽）為AMY3激動(dòng)劑卡瑞林肽和GLP-1受體激動(dòng)劑司美格魯肽的復方，給藥方式為每周給藥一次，臨床結果顯示CagriSema組受試者平均體重相較基線(xiàn)下降17%，有著(zhù)更好的安全性和耐受性，目前CagriSema正在進(jìn)行III期臨床試驗；PYY1875為NPYRs激動(dòng)劑，目前正在美國進(jìn)行肥胖適應癥的II期臨床；口服療法Amycretin能夠同時(shí)激活GLP-1受體和長(cháng)效胰淀素受體，給藥方式更為便捷，目前正在進(jìn)行I期臨床。

       作為未來(lái)司美格魯肽潛在的最大對手，替爾泊肽于2022年5月才被美國FDA批準用于改善2型糖尿病成人患者的血糖控制。短短一年半的時(shí)間內，替爾泊肽所取得的銷(xiāo)售業(yè)績(jì)，幾乎已經(jīng)創(chuàng )下了世界紀錄。

       如今，替爾泊肽的減肥適應癥已獲批，其上限多少目前無(wú)法估量。但在資本市場(chǎng)上，已為禮來(lái)提前鎖定“霸主”地位，目前約5400億美元的市值已經(jīng)遠遠地將強生、輝瑞甩在身后，是名副其實(shí)的全球醫藥“一哥”。

       除了擁有第一款上市的短效GLP-1RA艾塞那肽、長(cháng)效藥度拉糖肽、GLP-1R/GIPR雙重激動(dòng)劑替爾泊肽之外，禮來(lái)在GLP-1類(lèi)產(chǎn)品中，還布局了GLP-1R/GCGR/GIPR三重激動(dòng)劑Retatrutide（LY3437943）、GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑瑪仕度肽（LY3305677）和口服GLP-1R小分子激動(dòng)劑Orforglipron（LY3502970）。

       Retatrutide是禮來(lái)研發(fā)的首 個(gè)進(jìn)入臨床III期由GIP肽骨架改造而成的單肽，含39個(gè)氨基酸，可在GCGR、GIPR和GLP-1R實(shí)現三重激動(dòng)劑活性；GLP-1R/GCGR雙重激動(dòng)劑瑪仕度肽（LY3305677）在國內的開(kāi)發(fā)權由信達生物L(fēng)icense-in，今年上半年，瑪仕度肽治療2型糖尿病以及超重或肥胖的Ⅲ期實(shí)驗已經(jīng)完成了所有患者入組，預計很快將在中國提交瑪仕度肽（6mg）的首 個(gè)上市申請；口服GLP-1R小分子激動(dòng)劑Orforglipron（LY3502970）是禮來(lái)于2018年9月從中外制藥以5000萬(wàn)美元首付款獲得的全球開(kāi)發(fā)權和商業(yè)化權，已于今年3月在中國申報臨床。

       GLP-1“藥王”的爭斗史，同時(shí)也是一部藥企“一哥”的爭斗史，在交替領(lǐng)先，你爭我?jiàn)Z之外，其余參賽者也渴望通過(guò)GLP-1分一杯羹。

       據藥智數據統計，全球GLP-1靶點(diǎn)在研管線(xiàn)超過(guò)184項，涉及企業(yè)133家，涵蓋93個(gè)適應癥。其中，單靶點(diǎn)的藥物有97項，雙靶點(diǎn)的有60項，三靶點(diǎn)有21項，多靶點(diǎn)的有6項。

       進(jìn)入臨床研究（含已上市）的有129項，占所有管線(xiàn)的70%；而在中國，進(jìn)入臨床（含已上市）的僅有63項，占比不足35%，整體進(jìn)度慢于全球。但面對全新的風(fēng)口，中國藥企表現出極大的參與熱情。另外，由于減肥藥在臨床階段的考察范圍相比抗癌藥小，意味著(zhù)研發(fā)成本更低、周期更短，更多的國內藥企得以參與其中。

       結 語(yǔ)

       GLP-1賽道正在已肉眼可見(jiàn)的速度變得擁擠，未來(lái)對于參與競爭的企業(yè)而言，除了用產(chǎn)品效力和安全性數據說(shuō)話(huà)，在商業(yè)化上也將面臨很大的考驗。畢竟從成功經(jīng)驗看，諾和諾德和禮來(lái)都是在糖尿病用藥領(lǐng)域耕耘了幾十年的專(zhuān)業(yè)藥企，而司美格魯肽和替爾泊肽作為橫亙在眾多參與藥企面前的兩座大山，要想成功挑戰，恐非易事。