相較CAR-T療法，TCR-T療法起步較晚、且進(jìn)展緩慢。
據統計，直至2022年TCR療法才迎來(lái)第一款藥物Kimmtrak，用于治療HLA-A*02:01陽(yáng)性、不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。
不過(guò)由于TCR-T療法治療實(shí)體瘤的相對優(yōu)勢，全球制藥企業(yè)正發(fā)起對該療法的“猛攻”，目前已有超10款TCR療法進(jìn)入臨床試驗階段。
下面筆者將詳細介紹以TCR-T療法為代表的TCR療法進(jìn)展。
01
僅上市1款藥物，
TCR療法發(fā)展歷程
TCR基因療法最早起源于1986年，巴塞爾免疫研究所Michael Steinmetz博士首次將一個(gè)T細胞的TCR基因轉移到另一個(gè)T細胞中，從而賦予第二個(gè)T細胞相同的抗原特異性。
之后美國國家癌癥研究所(NCI)的Steve Rosenberg博士和Phil Greenberg博士研究小組證明通過(guò)分離特定的TCR，可以賦予T細胞新的抗原特異性。
2004年，Steven Rosenberg博士團隊啟動(dòng)第一個(gè)TCR基因療法臨床試驗。結果顯示：接受治療的15名黑色素瘤患者中有2位的腫瘤達到完全緩解。這些患者自身的T細胞在體外得到擴增，而且細胞中表達了對MART-1抗原具有特異性的TCRs。
隨著(zhù)TCRs克隆技術(shù)以及將其整合到病毒載體中使它們在T細胞中有效表達技術(shù)的日漸完善，TCR布局企業(yè)陸續出現，新啟動(dòng)的TCR-T臨床試驗數量也明顯增多，據悉2017-2019年啟動(dòng)有51項新的TCR-T試驗。
然而，TCR療法在后續開(kāi)發(fā)過(guò)程中因安全性等問(wèn)題遭受過(guò)嚴重挫折，直至2022年才迎來(lái)第一款藥物Kimmtrak（Tebentafusp）。
該藥是一種TCR-scFv雙特異性融合蛋白，其TCR部分經(jīng)過(guò)改造提高了靶向gp100的親和力，scFv部分靶向CD3募集T細胞。2022年1月，該藥被FDA批準用于治療HLA-A*02:01陽(yáng)性、不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。
Kimmtrak價(jià)格高昂，據悉其在美國的定價(jià)為40萬(wàn)美元一年，不過(guò)其市場(chǎng)表現不錯，2022年銷(xiāo)售額約為1.4億美元，折合人民幣9.6億元。
02
多款TCR療法，
進(jìn)入臨床試驗階段
除了Kimmtrak，全球還有多款TCR療法進(jìn)入臨床試驗，在研TCR療法主要包括兩大類(lèi)，即TCR-T療法和TCR雙抗，如下表。
表1 全球在研TCR療法（部分）
Afami-cel是一款靶向MAGE-A4抗原的TCR-T療法，其進(jìn)展較快，去年12月開(kāi)始向FDA滾動(dòng)遞交治療晚期滑膜肉瘤的上市申請。
Immunocore是TCR療法領(lǐng)域的引領(lǐng)者，其核心技術(shù)平臺ImmTAX是基于TCR改造的一個(gè)雙特異性平臺，它一端是一個(gè)TCR靶向結構域，另一端是抗CD3e單鏈可變區片段scFv結構域。該平臺通過(guò)改變可變區片段驅動(dòng)特定的免疫反應從而具備治療多種疾病的潛力。
IMC-C103C是一款MAGE-A4靶向TCR療法，已公布的其治療卵巢癌的1期臨床試驗擴展數據顯示：在17例可評估的MAGE-A4陽(yáng)性患者中，1例患者獲得持久的PR，持續時(shí)間為12.7個(gè)月，6例患者為SD，其中1例在數據截止后轉變?yōu)槲创_認的PR。而且，在超過(guò)一半（12/22）的ctDNA可評估的患者中觀(guān)察到ctDNA水平的降低，其中7例降低≥50%。
MDG1015是針對NY-ESO-1的第三代TCR-T療法，包含高親和力NY-ESO-1 TCR，以及結合專(zhuān)有的PD1-41BB共刺激開(kāi)關(guān)受體，可增強TCR-T在腫瘤微環(huán)境中的活性和持久性。與裸TCR相比，MDG1015作為T(mén)細胞活化的替代參數的干擾素γ釋放更高，對NY-ESO-1和PD-L1陽(yáng)性癌細胞具有出色的識別能力。
我國藥企也積極布局TCR療法領(lǐng)域，如香雪制藥、星漢德生物等。
其中，香雪制藥的TAEST16001是一款靶向NY-ESO-1的親和力增強的TCR-T療法，已公布的其治療晚期軟組織肉瘤的1期臨床試驗結果顯示：所有接受規定細胞劑量的TAEST16001的12例患者均符合療效分析的條件，其中9例(75%)患者顯示腫瘤消退，6例(50%)患者在第一次放射學(xué)評估后腫瘤負荷持續下降。
星漢德生物的SCG101是一種乙肝抗原特異性的TCR-T療法，可以特異性靶向HBV抗原相關(guān)T細胞表位,有效清除HBV-HCC腫瘤細胞、HBV-DNA整合的癌前病變細胞和HBV感染細胞。2023年6月，已公布的臨床數據顯示：SCG101具有顯著(zhù)的抗腫瘤和抗病毒活性，一名患有HBV相關(guān)肝細胞癌（HCC）患者接受單劑SCG101輸注后，第28天腫瘤靶病灶相比基線(xiàn)縮小66%，達到部分緩解（PR），并在第4個(gè)月進(jìn)一步縮小74.5%。而且數據截止時(shí)，腫瘤已保持超過(guò)6.9個(gè)月沒(méi)有進(jìn)展。
03
小結
相較目前大火的CAR-T療法，TCR療法進(jìn)展可謂十分緩慢，但TCR療法在實(shí)體瘤領(lǐng)域的治療潛力不可小覷，國內外多家藥企看好該領(lǐng)域。
不過(guò)，TCR療法的開(kāi)發(fā)還面臨不小的挑戰，如選擇新的安全靶點(diǎn)等。期待企業(yè)的努力可以早日見(jiàn)到回報，更多的TCR療法獲批上市，造福CAR-T療法無(wú)法惠及的實(shí)體瘤患者。
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