話(huà)說(shuō)清潔驗證的目的是證明生產(chǎn)設備設施清潔方法是否可靠的有效手段，尤其是在產(chǎn)品線(xiàn)上新增加共線(xiàn)生產(chǎn)品種時(shí)防止新增品種對現在產(chǎn)品線(xiàn)造成沖擊。同時(shí)清潔驗證要貫穿于產(chǎn)品生命周期的各階段，包括研發(fā)、藥品轉移、生產(chǎn)、以及持續的周期性再驗證。
以筆者所在生產(chǎn)企業(yè)來(lái)談，大部分開(kāi)展清潔驗證的情形都是在產(chǎn)品在商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗證時(shí)，或者在商業(yè)化生產(chǎn)線(xiàn)增加品種進(jìn)行中試時(shí)，才會(huì )引入清潔驗證研究或清潔測試研究。在此時(shí)會(huì )開(kāi)展清潔分析方法研究、回收率驗證、清潔驗證或測試，但也就是此時(shí)總會(huì )暴露出一些問(wèn)題讓你猝不及防。
首先就是對新產(chǎn)品的清潔程序研究的不深入。筆者接觸的合作方有很大一部分在研發(fā)早期都沒(méi)有開(kāi)展具體的清潔研究，當引入到商業(yè)化生產(chǎn)線(xiàn)以后，根據商業(yè)化生產(chǎn)線(xiàn)的品種清潔規程為基礎進(jìn)行清潔測試。大部分企業(yè)都是沿用原來(lái)的清潔規程來(lái)進(jìn)行清潔，并沒(méi)有開(kāi)展清潔方法的研究，導致在試生產(chǎn)直接導致了目測清潔效果都不可接受。那就更別提活性成分的殘留限度能合格了。
以我們單位軟膠囊生產(chǎn)線(xiàn)新增一軟膠囊劑型為例，該產(chǎn)品批量小，毒性相對較大，加入共線(xiàn)產(chǎn)品組以后，直接把我們原有的限度給降低了3個(gè)log值，原來(lái)是幾微克/cm2，現在直接變成了0.000XX微克/cm2了，經(jīng)評估新增品種需要開(kāi)展清潔驗證。
前期研究的不充分結果就是后面的清潔驗證開(kāi)展起來(lái)層層問(wèn)題的出現，此時(shí)研究方和生產(chǎn)車(chē)間交接時(shí)并沒(méi)有考慮對清潔程序進(jìn)行評估。因為產(chǎn)品處方不同，同樣的設備清潔劑的種類(lèi)或者數量可能都會(huì )不同。
第一個(gè)就是擬驗證品種的清潔驗取樣回收率試驗做不過(guò)去，回收率總是不合格?；厥章试囼炇潜苊?ldquo;程序漂移”的有效手段，如果回收率變化較大，則在在每個(gè)取樣中則可能出現“程序飄移”，導致得不到真實(shí)的結果。我們這次的回收率試驗就做了好幾次都達不到要求，更換了多種溶劑，最終才做成功了。
還有就是清潔程序不適用問(wèn)題。在進(jìn)行注冊批的生產(chǎn)中，第一批生產(chǎn)結束，使用原來(lái)的清潔程序，根本不能把新增品種清潔干凈，目測都有油污。因為兩種軟膠囊劑型所用的載體油不一樣，新增品種用的是大豆油，比較粘稠一些，所以清潔難度比較大。在第一次清潔目測失敗后，臨時(shí)調整的清潔程序，增加了熱品清潔的時(shí)間，增加了乙醇清潔的次數和量再次清潔后，目測合格才取的樣。這樣第一批就清潔就很不嚴謹，準確的說(shuō)是沒(méi)有完全按照清潔程序來(lái)做。增加清潔步驟，雖然第一批驗證批生產(chǎn)后，清潔驗證結果合格了，但在第二批還是無(wú)法保證，因為無(wú)法重再第一次的清潔方式，第一存在多次清潔直至合格的方式。
在第二批次生產(chǎn)結束后，進(jìn)行清潔取樣時(shí)，又出現了異常情況，是殘留檢測結果超標。但這次可能不是清潔的問(wèn)題，因為送樣同時(shí)送了空白樣品（空白樣品即采取擦拭，目的就是考查清潔取樣是否準確）殘留檢測也超標了。這就有點(diǎn)說(shuō)不過(guò)去了。經(jīng)過(guò)一翻調查結論是實(shí)驗室起初判定是樣品污染。但我們回顧取樣、送樣全程，操作者操作都配戴口罩、手套、穿潔凈服，所有棉簽、試管、塞子都是經(jīng)過(guò)清洗滅菌的，取樣前新打開(kāi)的、沒(méi)有找到污染源。首先先用豐度比確認下空白樣出的這個(gè)峰是不是被測組分，并且峰型干凈無(wú)雜峰，出峰時(shí)間與標準品一致，確認是待測組分一致，有很大可能是待測組分。
又經(jīng)過(guò)多方調查確定我們送的空白樣品溶液沒(méi)有受到了污染。又調查樣品在校驗前處理樣品過(guò)程中不會(huì )受到污染，因為你的空白樣的面積比標液的都大，排除了是在進(jìn)樣過(guò)程中的污染。
確定有可能殘留。但殘留物出現在了最不可能出現的地方，空白樣品。所以判斷殘留可色譜柱子、六通閥、液相進(jìn)樣針等地方發(fā)生，所以就重新取樣了。又在進(jìn)樣前洗柱或者進(jìn)樣器不干凈的話(huà)，就連續進(jìn)幾針空白，把保留時(shí)間控制在剛出峰之后。最后在進(jìn)新配好的空白，應該就沒(méi)事了吧。
我們保留生產(chǎn)現場(chǎng)不動(dòng)，又重新進(jìn)行了取樣，結果還是超標。這時(shí)實(shí)驗室對取樣用溶劑進(jìn)行單獨進(jìn)樣，空白溶劑沒(méi)有出峰沒(méi)有問(wèn)題?，F在沒(méi)有被排除的就是取樣用棉簽了，這種棉簽我們每次取樣都會(huì )用，在車(chē)間清潔驗證中已經(jīng)應用了很多年，但這次也就真是他的問(wèn)題了。為了驗證真的是棉簽的差異，我們找到在進(jìn)行分析方法驗證時(shí)同批號的棉簽同與此次檢驗結果超限的棉簽分別制作了5支棉簽進(jìn)行送檢，最后真的出現了差異。老批號的棉簽結果均是未檢出，而新購的批次的棉簽所有空白樣品均超標。這次結果找到了，但為了調查這些事情，也耽誤了車(chē)間兩天的生產(chǎn)時(shí)間，還增加了檢驗費用真是得不償失。對于研發(fā)不說(shuō)，提前一天或許產(chǎn)品就能早上市一天，也可能未來(lái)產(chǎn)品一天的銷(xiāo)量就是一個(gè)巨大的數字。
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