GLP-1因減肥適應癥加持的火爆及適應癥再拓寬的無(wú)限前景，讓上中下游藥企都想與之邂逅，在上一篇32家減肥概念藥企2023Q3業(yè)績(jì)盤(pán)點(diǎn)之一 原料藥先行 CDMO薅羊毛中，我們講述了國內原料藥和CXO藥企入局GLP-1的故事，然而國內藥企與GLP-1邂逅的故事遠不止此。

       「國內GLP-1市場(chǎng)生變

       先破壟斷再圖進(jìn)取」

       全球首 款能減肥的GLP-1藥物來(lái)自諾和諾德的利拉魯肽，最早是在2009年6月獲歐洲EMA批準用于治療2型糖尿病，2014年12月獲美國FDA批準用于治療肥胖或超重。2011年3月，利拉魯肽在國內獲批，不過(guò)截至目前，原研利拉魯肽減肥適應癥并未在國內獲批，但僅憑降糖“功夫”，在國內也打下了一片天地。

       利拉魯肽在2017年首次納入《國家醫保目錄》，之后成功續約2019年至2022年版《目錄》，據藥渡數據顯示，原研利拉魯肽進(jìn)入國內市場(chǎng)后的銷(xiāo)售額和銷(xiāo)售量，在2022年前都保持著(zhù)較高增速，2022年銷(xiāo)售額達16.42億元。

       打破國外藥企GLP-1新藥壟斷的并非32家上市藥企中的一家，2016年12月，仁會(huì )生物的貝那魯肽在國內獲批，該藥是全球首 款全人源GLP-1藥物。2023年7月，貝那魯肽的肥胖/超重適應癥又獲國家藥監局批準，值得一提的是，據仁會(huì )生物在2020年發(fā)布的招股書(shū)顯示，貝那魯肽的肥胖/超重適應癥在美國也開(kāi)展了臨床試驗。

       2023年，進(jìn)入國內13個(gè)年頭的利拉魯肽迎來(lái)了最強對手，華東醫藥的利拉魯肽生物類(lèi)似藥在3月獲國家藥監局批準用于治療成人2型糖尿病，值得一提的是，7月又獲國家藥監局批準用于治療肥胖或超重，華東醫藥成為中國大陸首家擁有利拉魯肽肥胖或超重適應癥上市批文的藥企。

       據華東醫藥公告顯示，截至10月，利拉魯肽已在國內幾百家大型醫院實(shí)現入院銷(xiāo)售，院外市場(chǎng)合作開(kāi)發(fā)的連鎖藥店也有近200家，且計劃在年內完成3萬(wàn)家終端鋪貨單體藥店目標。

       此外，國產(chǎn)利拉魯肽又傳來(lái)好消息，11月4日，翰宇藥業(yè)發(fā)布公告稱(chēng)，美國某藥企向其采購1.03億元的利拉魯肽。即便原研利拉魯肽的減肥適應癥未來(lái)在國內獲批，除了要應對華東醫藥降糖和減肥雙“屬性”的利拉魯肽，以及翰宇藥業(yè)等后起之秀的仿制藥外，還面臨貝那魯肽的降維打擊。

       據仁會(huì )生物招股書(shū)顯示，一項納入314個(gè)病例的真實(shí)世界研究結果顯示，2型糖尿病患者使用貝那魯肽治療3個(gè)月，體重平均下降10.05KG，下降幅度達12.9%，其中84.96%患者體重下降超5%，72.18%患者體重下降超10%。

       而利拉魯肽則稍遜色，3mg的一項納入328個(gè)病例的真實(shí)世界研究結果顯示，經(jīng)6個(gè)月治療，相較于基線(xiàn)實(shí)現了8.47%的體重降幅，77.73%患者相較于自身體重下降≥5%，34.06%患者體重下降>10%。

       仁會(huì )生物、華東醫藥和翰宇藥業(yè)等國內藥企，已完成了對進(jìn)口藥企在GLP-1新藥和仿制藥上的圍獵突破，隨著(zhù)國產(chǎn)GLP-1藥物今年在減肥適應癥的拓展，后續放量在即，國內GLP-1市場(chǎng)即將變盤(pán)。

       藥物研發(fā)無(wú)止境，諾和諾德將GLP-1推向爆火的高潮，是其后續研發(fā)的司美格魯肽不僅臨床療效更優(yōu)，且是首 款口服GLP-1激動(dòng)劑，在新藥研發(fā)層出不窮的形勢下，國內藥企能否從容應對？

       「新藥達人是恒瑞

       降糖雙雄重振雄風(fēng)」

       禮來(lái)的Mounjaro在2022年5月獲批后，又將GLP-1推向了另一個(gè)高度，Mounjaro是全球首 個(gè)GIP/GLP-1雙重激動(dòng)劑，至此，GLP-1迎來(lái)了多靶點(diǎn)時(shí)代，此外，禮來(lái)管線(xiàn)中的LY-3437943是GLP-1/GIP和GCG三靶點(diǎn)藥物，據藥渡數據顯示，目前臨床進(jìn)展最高已推至3期。

       靠仿制利拉魯肽“漂亮”入局GLP-1的華東醫藥，并未滿(mǎn)足于停留在仿制階層，據2023半年報顯示，管線(xiàn)中除了利拉魯肽和司美格魯肽仿制藥外，還有3款新藥，分別為HDM1002、HDM1005和DR10624。

       此外，在雙靶點(diǎn)GLP-1藥物中進(jìn)展較快的有信達生物，管線(xiàn)產(chǎn)品是與禮來(lái)合作推進(jìn)的GLP-1/GCG雙靶點(diǎn)激動(dòng)劑，目前已進(jìn)展至臨床3期。

       據IBI362的9mg中國肥胖受試者2期臨床數據顯示，在治療24周后，體重較基線(xiàn)平均變化與安慰劑組治療差達-15.4%，分別有31.7%和21.7%受試者體重較基線(xiàn)下降至少15%和20%；在治療48周后，體重較基線(xiàn)平均變化與安慰劑組治療差達-18.6%，平均變化值與安慰劑組差達-17.8KG，9mg組中51.2%受試者體重較基線(xiàn)下降超15%，34.9%受試者體重較基線(xiàn)下降超20%，且安全性和耐受性?xún)?yōu)異，無(wú)受試者因不良事件終止治療，是目前為止GLP-1藥物在中國肥胖人群中，所達到的相較安慰劑的最高減重幅度。

       值得一提的是，除體重外，還有多重代謝獲益，9mg組治療24周后肝臟脂肪含量較基線(xiàn)平均下降73.3%，所有9 mg組受試者的丙氨酸氨基轉移酶（ALT）水平在治療24周后相對安慰劑的降幅達45.5%，且甘油三酯（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和血尿酸水平（UA）降幅顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑。

       但提及國內藥企對GLP-1新藥的研發(fā)，就不得不提恒瑞醫藥，市場(chǎng)爆火疊加適應癥繼續拓展的無(wú)限前景，“制藥一哥”又怎能缺席，據恒瑞醫藥2022年報顯示，管線(xiàn)中的GLP-1產(chǎn)品有5款，分別為諾利糖肽、HR17031、HRS-7535、HRS9531和SHR-1816，其中諾利糖肽已處于臨床3期，HR17031、HRS-7535和HRS9531均推至臨床2期。

       恒瑞醫藥在GLP-1藥物上布局豐富，無(wú)論是口服，還是最火的減肥適應癥，以及雙靶點(diǎn)均有對應產(chǎn)品。值得一提的是，在2023年美國糖尿病協(xié)會(huì )科學(xué)年會(huì )（ADA2023）上，HRS-7535和HRS9531研究成果得以亮相。

       HRS-7535的SAD和MAD受試者各為24例，據研究數據顯示，最常見(jiàn)不良事件（TEAE）是惡心和嘔吐，但均為輕度；在SAD中，給藥范圍內中位達峰時(shí)間Tmax為5.98-5.99h，幾何平均末端清除半衰期T1/2為5.28-9.08h；在MAD中，第28天時(shí)給藥范圍內中位Tmax為5.98-10.98h，幾何平均T1/2為6.48-8.42h，受試者第29天時(shí)體重自基線(xiàn)平均下降4.38 KG。無(wú)論SAD還是MAD，均具有可接受的安全性和良好的PK/PD,此外，在健康受試者中還可觀(guān)察到體重明顯下降。

       HRS9531的SAD和MAD受試者分別為60例和30例，據研究數據顯示，兩組中不良事件（TEAE）均為輕度到中度（大多數為輕度），未發(fā)生嚴重低血糖或其他嚴重事件；在單次和多次給藥后，空腹血糖（FPG）水平均呈劑量依賴(lài)性下降；在SAD中，體重下降呈劑量依賴(lài)性，8.1mg組第8天時(shí)平均最大減重為3.8KG（4.9%）；在MAD中，0.9-5.4mg組第29天時(shí)平均減重范圍為4.3-7.7KG（6.7%-9.3%），5.4mg組第36天時(shí)減重幅度最大（8.0kg，10.0%）。

       在前幾批國家集采的磨礪下，一心由仿制藥向創(chuàng )新藥轉型的恒瑞醫藥已涅槃重生，據2023Q3季報顯示，營(yíng)收和凈利潤同比漲幅為2.24%和10.57%，值得一提的是，恒瑞醫藥已連續3個(gè)單季保持營(yíng)收和凈利潤的雙正增長(cháng)。

       走出集采壓力的恒瑞醫藥，未來(lái)將更加全身心投入到創(chuàng )新藥中，今年以來(lái)已實(shí)現5款創(chuàng )新藥的“出海”，GLP-1領(lǐng)域看恒瑞，值得期待。

       此外，降糖雙雄--通化東寶和甘李藥業(yè)，也逐漸消化了國家胰島素專(zhuān)項集采壓力，據2家藥企2023年以來(lái)的業(yè)績(jì)顯示，甘李藥業(yè)首先走出集采“陰影”，Q3單季凈利潤為1.34億元，重回單季凈利潤過(guò)億時(shí)代；通化東寶Q3單季首次實(shí)現了營(yíng)收和凈利潤的雙正增長(cháng)。

       降糖雙雄也將GLP-1作為重振雄風(fēng)的重要契機，甘李藥業(yè)的GZR18為長(cháng)效GLP-1周制劑，據藥渡數據顯示，國內臨床最高階段為2期，同時(shí)在美國已推至1期臨床，值得一提的是，GZR18是中國首 款與司美格魯肽頭對頭評估藥物有效性的GLP-1受體激動(dòng)劑，據藥渡數據顯示，2023年7月，甘李藥業(yè)登記公示了GZR18一項2期臨床試驗，評價(jià)和比較與司美格魯肽治療2型糖尿病患者的有效性和安全性。

       通化東寶GLP-1管線(xiàn)產(chǎn)品相比稍多，除了利拉魯肽生物類(lèi)似藥NDA申請已獲國家藥監局受理外，GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)藥物THDBH120臨床試驗申請在今年1月獲國家藥監局受理。值得一提的是，就在禮來(lái)將GLP-1研發(fā)注意力向非肽類(lèi)GLP-1藥物Orforglipron轉移時(shí)，通化東寶的口服非肽類(lèi)小分子GLP-1藥物 THDBH110的臨床試驗申請在今年8月獲國家藥監局受理，這為應對國外藥企非肽類(lèi)GLP-1藥物提供了研發(fā)管線(xiàn)保障。

       小結

       國內藥企如今已不再像從前，僅局限于甘當國外藥企的追隨者，在GLP-1領(lǐng)域，從原料藥到新藥研發(fā)，全產(chǎn)業(yè)鏈的快速破局，體現出了不俗的實(shí)力，“給我一個(gè)機會(huì )，還你一個(gè)驚喜”，國產(chǎn)GLP-1的“出海”潮不遠了。