近年來(lái)，隨著(zhù)生物醫學(xué)的發(fā)展，基于仿生技術(shù)的細胞膜介導的納米藥物遞送系統，因其有機整合了天然生物膜的低免疫原性、腫瘤靶向性和智能納米載體設計的可調控性、多功能性， 成為納米技術(shù)在腫瘤靶向治療的一種有前景的遞送策略。常見(jiàn)的生物膜仿生納米制劑主要有腫瘤細胞膜、紅細胞膜、血小板膜、白細胞膜、干細胞膜、細胞外囊泡（外泌體、微囊泡及凋亡小體）、內質(zhì)網(wǎng)膜以及復合生物膜等。

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       5、干細胞膜仿生遞藥系統

       干細胞是一類(lèi)具有無(wú)限的或者永生的自我更新能力的細胞、能夠產(chǎn)生至少一種類(lèi)型的、高度分化的子代細胞。主要包括胚胎干細胞、間充質(zhì)干細胞、造血干細胞等，其中間充質(zhì)干細胞易于在體外獲取，可大量培養，組學(xué)研究證明其表面存在與腫瘤細胞相互識別的靶點(diǎn)。因此，干細胞能夠靶向腫瘤細胞并追蹤浸潤的腫瘤細胞。干細胞膜仿生遞藥系統不僅保留了干細胞的復雜生物功能，同時(shí)保證了納米粒子在機體內的循環(huán)時(shí)間。

       研究報道，采用傳統的共擠出方法將間充質(zhì)干細胞膜包被到二氧化硅納米粒用于腫瘤的光動(dòng)力治療，結果發(fā)現新的納米平臺保留了間充質(zhì)干細胞的腫瘤靶向特性，能顯著(zhù)增強腫瘤抑制功效，為腫瘤的光動(dòng)力療法和光熱療法提供了新的思路。有學(xué)者設計一種可生物降解的二氧化錳（HMnO2）納米粒子（NP），并以人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSC）膜包裹。藥效實(shí)驗表明靜脈注射該仿生藥物可顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)、復發(fā)和轉移，并有效促進(jìn)樹(shù)突狀細胞的成熟，將效應 T 細胞招募到腫瘤中。以人臍帶間充質(zhì)干細胞膜作為納米粒藥物載體包裹異維A 酸，制備干細胞膜異維A 酸納米顆粒。體外透皮實(shí)驗結果表明異維A 酸的透皮能力顯著(zhù)提高。體內實(shí)驗結果顯示干細胞膜異維 A酸納米顆粒能有效減輕異維A 酸對皮膚的刺激性，對兔耳痤瘡模型的毛囊角栓及粉刺有明顯的改善。此外，將脂質(zhì)體膜與干細胞膜融合所構建的融合膜作為一種新型的平臺技術(shù)，展現出藥物控釋、良好的穩定性、體內長(cháng)循環(huán)和靶向遞送等優(yōu)勢。

       6、細胞外囊泡仿生遞藥系統

       細胞外囊泡根據大小和來(lái)源可分為外泌體、微囊泡和凋亡小體。外泌體是一種在生理或者病理情況下由細胞以胞吐的形式分泌到細胞外的胞外囊泡, 直徑約為40～100 nm，由脂質(zhì)雙分子層包繞而成。多種細胞在正常及病理狀態(tài)下均可分泌外泌體。其主要來(lái)源于細胞內溶酶體微粒內陷形成的多囊泡體，其選擇性地接收裝載細胞胞漿內的核酸、蛋白及脂質(zhì)等物質(zhì)，再經(jīng)多囊泡體外膜與細胞膜融合后釋放到胞外基質(zhì)中。所有體外培養的細胞類(lèi)型均可分泌外泌體，且外泌體天然存在于體液中，包括血液、唾液、尿液、腦脊液和乳汁中。外泌體具有較好的生物相容性以及包裹性能，外泌體除了包裹藥物達到遞送作用的同時(shí)，其自身也在腫瘤診斷和治療中也有著(zhù)很大的潛能。

       研究證實(shí)，ATDC5-外泌體包載藥物 5Z-7 在體內和體外實(shí)驗中均可緩解骨關(guān)節炎表型。減少藥物的用量和給藥頻率。微囊泡是細胞質(zhì)膜向細胞外突出形成的大囊泡，機體細胞在生理及病理狀態(tài)下皆可生成。以超速離心法收集間充質(zhì)干細胞來(lái)源小胞外囊泡，探究其對小鼠視網(wǎng)膜光損傷的作用及其可能的機制。實(shí)驗證明間充質(zhì)干細胞來(lái)源小胞外囊泡可以減輕藍光造成的視網(wǎng)膜結構和功能損害，這種保護作用可能是通過(guò)抑制炎癥反應來(lái)實(shí)現的。凋亡小體是胞膜皺縮內陷，分割包裹胞質(zhì)，內含 DNA 物質(zhì)及細胞器，形成泡狀小體。凋亡小體的形成可以通過(guò)發(fā)芽脫落，也可通過(guò)自噬體形成。研究認為凋亡小體在體內能被單核/巨噬細胞攝取，并隨著(zhù)循環(huán)單核細胞的歸巢行為靶向聚集到腫瘤，并浸潤腫瘤的中心部位。因此其以凋亡小體負載雷西莫特（R848）納米粒再經(jīng) IR-820 修飾，可制備成功能化載藥凋亡小體（R848 NP/AB-IR），實(shí)驗表明 R848NP/AB 在體外可以激活樹(shù)突狀細胞（DCs），極化M2 型巨噬細胞為 M1，并且可以協(xié)同 aCD47 抗體增強巨噬細胞對腫瘤細胞的吞噬作用。

       7、內質(zhì)網(wǎng)膜仿生遞藥系統

       內質(zhì)網(wǎng)是真核細胞內調節鈣穩態(tài)、蛋白質(zhì)合成、加工及運輸十分重要的細胞器。由于細胞內囊泡轉運從高爾基體回溯內質(zhì)網(wǎng)的工作原理，載藥顆?？山?jīng)過(guò)非降解性"內吞體-高爾基體-內質(zhì)網(wǎng)"途徑轉運，有效躲避"內吞體-溶酶體"途徑降解破壞，提高細胞攝取率。研究報道，采用從腫瘤細胞中提取的內質(zhì)網(wǎng)膜來(lái)修飾陽(yáng)離子脂質(zhì)納米載體，可制備得到仿生型 siRNA 遞送載體。該仿生載體能有效促進(jìn)細胞攝取，并在細胞質(zhì)中顯著(zhù)提高siRNA有效釋放量，明顯改善siRNA 基因沉默效應和抗腫瘤效應，其對原位 MCF-7 乳腺腫瘤裸鼠的腫瘤抑制率達到80%左右。

       8、復合生物膜仿生遞藥系統

       隨著(zhù)膜仿生技術(shù)的不斷發(fā)展，越來(lái)越多的研究關(guān)注到將兩種不同來(lái)源的細胞膜融合制備雜化膜仿生納米粒，以實(shí)現不同生物膜功能的有機結合。而選擇細胞膜的標準主要取決于不同細胞的獨特特征和疾病治療的需求。研究報道，使用紅細胞-血小板混合膜包被納米粒，具有來(lái)自?xún)煞N細胞的表面膜蛋白標記物，由此產(chǎn)生的雙膜包被納米粒在小鼠模型中表現出良好的長(cháng)循環(huán)和分布。與單膜紅細胞包被納米粒和血小板包被納米粒相比，雜化膜包被納米粒表現出兩種單膜包被納米粒的交叉特征。有學(xué)者設計了一種腫瘤細胞膜與紅細胞膜復合仿生納米遞藥系統，既保留了腫瘤細胞靶向的能力，又攜帶了紅細胞產(chǎn)生并攜帶 CO 的功能?？墒?CO 在腫瘤中選擇性積累，并在紅光照射下原位生成CO，用于腫瘤的化療和氣體治療。

       基于生物膜包裹納米級天然微粒的仿生給藥系統可模擬人體內源性物質(zhì)功能以及生物過(guò)程，將藥物準確且靶向地遞送至目標位置，達到精準治療的目的，具有不良反應小、治療效果佳以及低免疫原性的特點(diǎn)。但仿生納米藥物無(wú)論是開(kāi)發(fā)時(shí)間還是生產(chǎn)成本，都是傳統研究團隊無(wú)法躲避的現實(shí)問(wèn)題。因此，基于生物膜的仿生納米藥物的研究以及應用尚處于起步階段，在實(shí)驗生產(chǎn)中也存在一些挑戰和問(wèn)題，一是生物膜的提取分離工藝不夠成熟，多是以反復凍融結合差速離心法來(lái)制備細胞膜，這種方法的優(yōu)點(diǎn)是簡(jiǎn)便快捷，可短時(shí)間內大量制備。但此法專(zhuān)屬性不強，制得的成品率無(wú)法保證，而且其他細胞碎片難以祛除，也降低了后續實(shí)驗的重復性。其二是生物膜的安全性問(wèn)題。雖然大量研究證明生物膜仿生納米藥物具有低免疫原性，但驗證實(shí)驗依舊處于動(dòng)物體的短時(shí)間內進(jìn)行，對于人類(lèi)機體來(lái)說(shuō)，生物膜仿生納米藥物仍是異體物質(zhì)，長(cháng)期是否會(huì )出現不良反應還是未知的。同時(shí)，生物膜在包裹納米粒子時(shí)是否會(huì )引入熱源、病毒等也需考慮。另一方面，腫瘤細胞膜是否還保留致癌因素也是一個(gè)需要研究的問(wèn)題。所以，如何開(kāi)發(fā)出一種既省時(shí)省力，產(chǎn)品純度又高的細胞膜制備方法，并進(jìn)一步確認其安全性仍是當前亟待解決的問(wèn)題。

       參考資料

       [1]張強,羅曦,包永睿等.生物膜仿生納米制劑研究進(jìn)展[J/OL].中國藥科大學(xué)學(xué)報:1-15[2023-11-01].

       [2]黃領(lǐng)領(lǐng)，吳宏輝，許東航等.細胞膜仿生納米技術(shù)在腫瘤靶向遞藥系統中的研究進(jìn)展[J].藥學(xué)學(xué)報，2022，57(01):85-97+276.

       [3]石雯，胡芳芳，尹鐵英，王亞洲.細胞膜仿生修飾納米粒腫瘤治療的研究進(jìn)展[J].生物化學(xué)與生物物理進(jìn)展，2022，(第3期).

       [4]賈洪鑫，張巖.細胞膜仿生納米遞藥系統在腫瘤治療中的研究進(jìn)展[J].中國科技期刊數據庫(醫藥)，2021，(第3期).

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。