21世紀作為生物的世紀，在醫療界的表現之一，便是大分子創(chuàng )新藥的快速壯大。

       我國大分子創(chuàng )新藥雖然起步較晚，但發(fā)展速度驚人，在研項目眾多。例如，2018-2023年已有12款國產(chǎn)PD-(L)1抗體在國內上市，包括8款PD-1單抗、3款PD-L1單抗和1款PD-1/CTLA-4雙抗。

       面對激烈的競爭和產(chǎn)能過(guò)剩，企業(yè)將目光瞄向了更廣闊的國際化市場(chǎng)。

       日前，君實(shí)生物自主研發(fā)的抗PD-1單抗藥物特瑞普利單抗（美國商品名：LOQTORZ）在美國獲批2項適應癥，覆蓋晚期鼻咽癌全線(xiàn)治療。特瑞普利單抗由此成為FDA批準上市的第一個(gè)中國自主研發(fā)和生產(chǎn)的創(chuàng )新單抗藥物。這也是美國第一個(gè)且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，填補了美國鼻咽癌的治療空白。

       一個(gè)月前，9月19日，百濟神州的抗PD-1單抗藥物替雷利珠單抗（歐盟商品名：TEVIMBRA）獲歐盟委員會(huì )（EC）批準，作為單藥用于治療既往接受過(guò)含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）的成人患者。替雷利珠單抗是第一款在海外上市的國產(chǎn)PD-1單抗。

       更早的2022年2月28日，傳奇生物的靶向BCMA CAR-T產(chǎn)品Ciltacabtagene autoleucel（cilta-cel，西達基奧侖賽，商品名為Carvykti）獲美國FDA批準，用于治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤患者。Carvykti是FDA批準的第一個(gè)國內自主研發(fā)的CAR-T產(chǎn)品。獲批當年，Carvykti銷(xiāo)售額達到1.34億美元。今年前三季度，Carvykti合計銷(xiāo)售額3.41億美元，全年銷(xiāo)售額預計將超過(guò)5億美元。

       還有更多的國產(chǎn)創(chuàng )新藥正在走向國際市場(chǎng)……

       在近日藥智網(wǎng)主辦、藥智傳媒承辦的《藥智會(huì )議·云智會(huì ) | 出海遠航，大分子藥的商業(yè)化之路》會(huì )議上，康洲醫藥大數據研究院副院長(cháng)劉中衛博士擔任主持人，與江蘇理工學(xué)院生物信息與醫藥工程研究所所長(cháng)常珊教授，暨南大學(xué)基礎醫學(xué)院教授、博士生導師費嘉教授，北京海金格醫藥科技股份有限公司醫學(xué)總監劉永升博士三位嘉賓，共同探討了大分子創(chuàng )新藥出海之路。

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       創(chuàng )新藥出海加速

       近年來(lái)，License out模式是大分子創(chuàng )新藥出海最重要的途徑，而在交易數量、金額及項目種類(lèi)方面呈逐年增高態(tài)勢。

       據藥智頭條統計，今年前10個(gè)月，國產(chǎn)創(chuàng )新藥license out交易40余筆，涉及金額超過(guò)250億美元。這些交易中以大分子創(chuàng )新藥為主，小分子創(chuàng )新藥占少數。

       談及創(chuàng )新藥為什么要出海？

       費嘉認為，創(chuàng )新藥出海雖然未必很迫切，中國是世界排名第二得醫藥市場(chǎng)，而且每年增長(cháng)速度較快，前景可觀(guān)。但與美國市場(chǎng)相比，仍有很大差距，所以創(chuàng )新藥出海有很大的誘惑性。而且國內還面臨內卷以及集采政策與國家醫保談判所帶來(lái)的藥價(jià)壓力，所以在當下，揚帆出海不失為一個(gè)好的選擇。

       常珊認為，國外市場(chǎng)更鼓勵去探索一些更新的靶點(diǎn)和適應癥。對于比較新的靶點(diǎn)，出海是一個(gè)機會(huì )。

       出海方式有很多，總體上可以被分為三種：自主出海、借“船”出海、聯(lián)手出海。其中第二種借“船”出海，是國內藥企最常采用的方式。企業(yè)通過(guò)License out，將自己產(chǎn)品的海外/全球權益賣(mài)給海外企業(yè)，他們來(lái)負責后續的臨床開(kāi)發(fā)、申報上市、生產(chǎn)和銷(xiāo)售等工作，并獲得階段性收益。

       劉永升認為近幾年license out呈現井噴式的增長(cháng)，主要得益于國家政策的支持、創(chuàng )新技術(shù)研發(fā)涌現、資本加持以及海外醫藥人才的回流。

       但是，他也提醒大家，“license out是一把雙刃劍”。企業(yè)通過(guò)這種方式能夠獲得較大且快速的收益，迅速降低研發(fā)支出，獲得更充足的現金流。然而，license out也會(huì )讓渡一部分權益給合作伙伴，增加了不確定因素。

       另外，專(zhuān)家們普遍認為，出海的門(mén)檻相對較高，并非所有企業(yè)都適合。因此，要想成功出海，企業(yè)必須具備真才實(shí)干，正如打鐵需要自身過(guò)硬。

       / 02 /

       創(chuàng )新藥出海成功的關(guān)鍵因素

       四位專(zhuān)家從成功和失敗兩方面的案例入手，分析了創(chuàng )新藥出海應考慮的因素。

       靶點(diǎn)具有創(chuàng )新性。例如，傳奇生物的Carvykti具有靶點(diǎn)創(chuàng )新性，傳奇生物是全球最早進(jìn)行BCMA靶點(diǎn)研究的企業(yè)之一，傳奇立項時(shí)在這一靶點(diǎn)進(jìn)行研發(fā)的企業(yè)很少。

       滿(mǎn)足臨床未滿(mǎn)足的需求。例如，君實(shí)生物的特瑞普利單抗，雖然在靶標上沒(méi)有原始創(chuàng )新，但鼻咽癌適應癥滿(mǎn)足了臨床未滿(mǎn)足的需求，該藥是美國第一個(gè)且唯一獲批用于鼻咽癌治療的藥物，填補了美國鼻咽癌的治療空白。

       研究和申報的流程要符合FDA、EMA標準。例如，在臨床試驗設計的時(shí)，就要考慮全球多中心臨床，在臨床終點(diǎn)、種族差異等方面要符合藥品擬上市地區要求。

       好的合作伙伴。例如，傳奇生物與強生合作，強生支付了3.5億美元的先期資金，并在開(kāi)發(fā)與監管等關(guān)鍵階段提供了額外資金，支持Carvykti的快速開(kāi)發(fā)及上市。上市后，憑借強生強大的銷(xiāo)售能力，Carvykti銷(xiāo)售額快速增長(cháng)。

       總而言之，如果有出海的想法，一定要提前做好準備。企業(yè)要有差異化的產(chǎn)品，發(fā)現合適的應用場(chǎng)景，并熟悉國際化法規，擁有國際化的人才，才談得上出海。

       / 03 /

       退貨不可怕，好產(chǎn)品不愁賣(mài)

       今年創(chuàng )新藥出海熱情高漲，license out數量大增。但與此相對應的，“退貨”數量也開(kāi)始多了起來(lái)。

       9月，百濟神州宣布，其PD-1替雷利珠單抗在歐洲獲得了第一個(gè)適應證。與此同時(shí)，百濟神州與諾華終止了授權協(xié)議，重新獲得了開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化替雷利珠單抗的全部全球權利。而今年7月，諾華沒(méi)有行使選擇權，百濟神州宣布諾華終止TIGIT單抗合作。

       10月，科倫藥業(yè)發(fā)布公告披露了科倫博泰與 MSD合作的進(jìn)展。默沙東終止科倫博泰的一項臨床前ADC資產(chǎn)的獨家許及另一項臨床前ADC的獨家選擇權。

       劉永升分析了“退貨”的幾種原因。第一，企業(yè)管線(xiàn)的調整，比如，諾華戰略的調整退回了百濟神州的PD-1單抗；艾伯維臨床管線(xiàn)調整，先后退貨加科思和天境生物。第二，合作企業(yè)自身經(jīng)營(yíng)問(wèn)題，比如，EQRx由于自身經(jīng)營(yíng)不善，商業(yè)化前景暗淡，“退回”了基石藥業(yè)的兩款抗腫瘤藥物權益。第三，產(chǎn)品原因，比如，Incyte公司評估恒瑞的PD-1單抗不良反應后選擇退貨；禮來(lái)因為信達的PD-1單抗闖關(guān)FDA失敗退貨。

       隨著(zhù)出海的項目越來(lái)越多，企業(yè)調整管線(xiàn)或項目進(jìn)展不順被退貨自然也會(huì )變多。

       在中國醫藥行業(yè)高速發(fā)展的背景下，剛開(kāi)始走國際化道路時(shí)，我們可能會(huì )遇到許多困難和不熟悉的東西。當中國所有技術(shù)準備走向世界時(shí)，都會(huì )面臨同樣的問(wèn)題。但從長(cháng)遠來(lái)看，困難是暫時(shí)的。傳奇生物、君實(shí)生物、百濟神州等企業(yè)已經(jīng)率先成功踏出出海的第一步，值得我們去學(xué)習。引用魯迅先生的一句話(huà)：“其實(shí)地上本沒(méi)有路，走的人多了，也便成了路。”只要我們修煉好內功，相信不久后將看到更多的中國創(chuàng )新藥在全球市場(chǎng)占有重要一席之地。