和譽(yù)醫藥在2023年11月1日至4日于愛(ài)爾蘭舉行的結締組織腫瘤學(xué)會(huì )（CTOS）年會(huì )上公布了自主研發(fā)的新一代CSF-1R抑制劑pimicotinib（ABSK021）的兩項重要臨床試驗研究進(jìn)展，其分別為pimicotinib關(guān)鍵全球多中心臨床III期試驗方案闡述和pimicotinib Ib期臨床試驗數據的進(jìn)一步更新。

       與2022年CTOS上報告的6個(gè)月早期數據："50 mg QD劑量組的客觀(guān)緩解率（ORR）77.4% "相比，pimicotinib一年隨訪(fǎng)的療效數據得到持續改善。由獨立的中心影像評估委員會(huì )（IRC）基于實(shí)體腫瘤療效評估標準1.1 (RECIST1.1)評估的腫瘤客觀(guān)緩解率（ORR）在50 mg每日1次( QD) 給藥的隊列和25 mg 每日1次（QD）給藥的隊列中分別達到了87.5%（28/32，包括3例完全緩解的患者）和66.7%（8/12，包括2例完全緩解的患者）。

       和譽(yù)醫藥在此次CTOS大會(huì )上展示的壁報核心要點(diǎn)如下：

       摘要編號：1571943

       標題：Pimicotinib (ABSK021) 在治療腱鞘巨細胞瘤 (TGCT) 的療效和安全性數據更新：臨床1b期的1年隨訪(fǎng)

       研究目的：TGCT 是一種罕見(jiàn)的局部侵襲性腫瘤，主要由集落刺激因子1 (CSF-1) 基因的過(guò)表達所驅動(dòng)。Pimicotinib是一款全新的口服、高選擇性的CSF-1R小分子抑制劑，對 c-Kit 和 PDGFR 的抑制作用極小。在 2023年，美國FDA授予了Pimicotinib用于治療TGCT的突破性療法認定，同時(shí)歐洲藥品管理局（EMA）授予了優(yōu)先藥物（PRIME）認定。在2023年CTOS年會(huì )上，我們將報告Phase 1b研究中Pimicotinib在TGCT患者中超過(guò)1年隨訪(fǎng)的安全性和療效數據。

       研究方法：NCT04192344研究的TGCT 隊列，主要用于評估Pimicotinib在不可手術(shù)的 TGCT 患者中的安全性和初步抗腫瘤活性。 TGCT患者在本研究中具有兩種給藥方案：50mg每日一次和 25mg每日一次。

       結果：

       1、患者基本特征

       截至 2023 年 5 月 31 日，共計56例TGCT患者入組，其中50 mg QD隊列44例，25 mg QD隊列12例。中位年齡為39歲（范圍：18-76 歲），41.1% 為男性。腫瘤主要位于膝關(guān)節（48.2%）、髖關(guān)節（16.1%）和踝關(guān)節（10.7%）。在參加本研究之前，32 例患者 (57.1%) 接受過(guò)至少一次腫瘤切除手術(shù)。

       2、療效數據

       與2022年CTOS上報告的6個(gè)月早期抗腫瘤療效數據相比，本次報告的療效數據獲得更進(jìn)一步的改善。由獨立的中心影像評估委員會(huì )（IRC）基于實(shí)體腫瘤療效評估標準1.1 (RECIST1.1)評估的客觀(guān)緩解率（ORR）在50 mg 每日1次（QD）給藥的隊列和25 mg 每日1次（QD）給藥的隊列中分別達到了87.5%（28/32，包括3例完全緩解的患者）和66.7%（8/12，包括2例完全緩解的患者）。在16例治療開(kāi)始后6個(gè)月內獲得部分緩解（PR，即腫瘤縮小等于或超過(guò)30%）且有有效隨訪(fǎng)數據的患者中，15例（93.8%）在6個(gè)月后仍然持續緩解。在5例治療開(kāi)始后6個(gè)月內獲得疾病穩定（SD，即腫瘤既沒(méi)有達到部分緩解，也沒(méi)有達到進(jìn)展，而是鑒于兩者之間的狀態(tài)）且有有效隨訪(fǎng)數據的患者中，4例（80%）在6個(gè)月后獲得部分患者（PR）。在超過(guò)1年的隨訪(fǎng)中，兩個(gè)隊列均觀(guān)察到了關(guān)節活動(dòng)度（評估患者關(guān)節功能改善情況的指標之一）、僵硬和疼痛（在TGCT患者中最常見(jiàn)的兩個(gè)疾病癥狀）的持續改善，且中位緩解持續時(shí)間（DOR）均未達到。

       3、安全性數據

       更長(cháng)時(shí)間的隨訪(fǎng)數據表明Pimicotinib耐受性良好，中位治療持續時(shí)間為 12.2 個(gè)月，最長(cháng)治療持續時(shí)間達到17.5 個(gè)月。其中83.9%的患者仍在接受治療。最主要的在研究藥物治療期間發(fā)生的不良事件（TEAEs）均為1級或2級。最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件（≥15%）包括乳酸脫氫酶升高(80.4%)、血肌酸磷酸激酶升高(67.9%)、α-羥基丁酸脫氫酶升高(62.5%)、天冬氨酸轉氨酶升高(42.9%)、淀粉酶升高(30.4%)、丙氨酸轉氨酶升高 (25.0%)、瘙癢(21.4%)、皮疹(19.6%)、面部水腫(19.6%)，和血脂異常(19.6%)。頭發(fā)顏色改變及嚴重肝損傷這兩個(gè)在其他同類(lèi)產(chǎn)品中較常規的不良事件，在本研究中未被觀(guān)察到，同時(shí)，血酶升高均為無(wú)癥狀且在預期范圍內，在藥物暫停后快速恢復，所有這些都與之前的觀(guān)察結果一致。與早期的6個(gè)月內隨訪(fǎng)數據相比，總體安全性大致保持一致，沒(méi)有出現其他明顯的不良事件。

       結論：Pimicotinib展現出優(yōu)異的抗腫瘤活性和良好的安全性。隨著(zhù)治療時(shí)間的延長(cháng)，腫瘤持續縮小的患者數量明顯增加。當前數據顯示TGCT患者獲得了持續的治療獲益，表明長(cháng)期治療可能是最優(yōu)的治療方法。此外，一個(gè)針對既往接受過(guò)抗 CSF-1/CSF-1R 治療患者的隊列正在招募中，以評估Pimicotinib在此類(lèi)患者中的安全性和抗腫瘤活性。

       摘要編號：1572315

       標題：MANEUVER 研究：一項評估Pimicotinib (ABSK021) 在腱鞘巨細胞瘤患者中的安全性和療效的隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心的III期臨床研究

       研究目的：

       TGCT 是一種罕見(jiàn)的局部侵襲性腫瘤，主要由集落刺激因子1 (CSF-1) 基因的過(guò)表達所引發(fā)。Pimicotinib是一款全新的口服、高活性和高選擇性的CSF-1R小分子抑制劑，對 c-Kit 和 PDGFR 的抑制作用極小。在一項Phase 1b研究中，Pimicotinib在TGCT患者中展現出優(yōu)異的抗腫瘤活性以及良好的安全性，由IRC基于RECIST1.1評估的ORR在50mg QD劑量組中達到了77.4%（Xu et al, ASCO2023）?；赑hase 1研究中不同種族的PK和PD數據，沒(méi)有發(fā)現Pimicotinib具有明顯的種族差異。Pimicotinib用于TGCT的治療已被中國NMPA和美國FDA授予突破性療法（BTD）認定，并被EMA授予優(yōu)先藥物（PRIME）認定。MANEUVER研究 (NCT05804045)是一項III期、隨機、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，以評估50mg QD劑量下的ABSK021在不可手術(shù)TGCT患者中的療效和安全性。本研究是第一個(gè)同時(shí)在亞洲、北美和歐洲TGCT患者中同步開(kāi)展的針對CSF1-R抑制劑的全球III期臨床研究。

       研究設計：

       MANEUVER研究包括兩個(gè)部分。Part 1是一個(gè)雙盲的治療階段，大約90例符合條件的受試者將按照2:1的比例被隨機分配至ABSK021治療組或匹配的安慰劑組，并在雙盲條件下接受50 mg QD的ABSK021或匹配的安慰劑治療，直到完成Part 1研究。隨機化將按照地理位置（中國vs非中國研究中心）進(jìn)行分層。所有完成Part 1研究且符合入選資格的受試者將繼續參與Part 2研究。

       Part 2是一個(gè)開(kāi)放標簽的治療階段，所有進(jìn)入到本階段的受試者都將接受50 mg QD開(kāi)放標簽的ABSK021治療，直至完成24周的給藥或退出研究。在Part 2中完成 24 周服藥的患者可能有資格繼續接受更長(cháng)時(shí)間的治療。

       研究終點(diǎn)：

       本研究的主要研究終點(diǎn)是基于RECIST 1.1由盲態(tài)的獨立評審委員會(huì )（BIRC）評估的25周ORR。關(guān)鍵次要終點(diǎn)包括：1）基于TVS由BIRC評估的25周ORR；2）第25周時(shí)，受累關(guān)節的關(guān)節活動(dòng)范圍相對于基線(xiàn)的平均變化；3）第25周時(shí)，最差僵硬度和最差疼痛數值評價(jià)量表分值相對于基線(xiàn)的平均變化；4）第25周時(shí)，PROMIS身體功能量表評分相對于基線(xiàn)的平均變化。

       研究人群：

       關(guān)鍵的入組標準包括：1）經(jīng)組織病理學(xué)確診且不適合手術(shù)切除的TGCT患者；2）具有符合RECIST 1.1定義的可測量靶病灶；3）具有完成患者報告結局（PRO）評估的意愿和能力；4）存在因TGCT腫瘤引發(fā)的癥狀（由疼痛和僵硬的程度決定）；5）年齡≥18歲。關(guān)鍵的排除標準包括：1）既往接受過(guò)高選擇性靶向 CSF-1/CSF-1R抑制劑治療（既往接受過(guò)伊馬替尼和尼羅替尼治療的患者被允許納入）；2）已知的轉移性TGCT或存在MRI禁忌癥；3）隨機化前4周內進(jìn)行過(guò)大手術(shù)或接受過(guò)針對TGCT的抗腫瘤治療。本研究將設立獨立的數據監查委員會(huì )（IDMC），持續監測安全性概況，并監督試驗的整體實(shí)施。