當四小龍紛紛踏上出海之路，國產(chǎn)PD-1的新命題里繞不開(kāi)“出海”，誰(shuí)能打響PD-1“出海”第一槍?zhuān)瑺縿?dòng)著(zhù)整個(gè)行業(yè)的神經(jīng)。千呼萬(wàn)喚中，第一個(gè)國產(chǎn)PD-1闖關(guān)FDA“過(guò)堂考”結果終于出爐。

       10月27日，君實(shí)生物和其合作伙伴CoherusBioSciences宣布，FDA已批準特瑞普利單抗注射液（拓益，JS001）上市，適應癥為特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復發(fā)或轉移性鼻咽癌（R/MNPC）患者的一線(xiàn)治療；其單藥也獲批用于復發(fā)或轉移性鼻咽癌含鉑治療后的二線(xiàn)及以上治療。

       抓住留白，小適應癥也別有洞天

       特瑞普利單抗實(shí)現了國產(chǎn)PD-1史上FDA的“零突破”，風(fēng)頭似乎已蓋過(guò)了一個(gè)月前在歐盟獲EMA批準上市的百濟神州替雷利珠單抗。

       很多國產(chǎn)創(chuàng )新藥都有一個(gè)“走向世界”的夢(mèng)，美國作為世界最大的醫藥市場(chǎng)，是不少藥企的目標，任何一種藥物，想要登陸美國市場(chǎng)進(jìn)行銷(xiāo)售，第一關(guān)就是獲得FDA的許可，同時(shí)，FDA批準上市相當于藥品拿到了全球通行證，然而，FDA嚴格的門(mén)檻，無(wú)形間將很多創(chuàng )新藥拒之門(mén)外。

       這些年，被FDA拒之門(mén)外的中國創(chuàng )新藥不在少數，例如和黃醫藥的索凡替尼、信達生物的信迪利單抗等，特瑞普利單抗憑啥能率先叩開(kāi)FDA大門(mén)？適應證的差異化選擇成“破局”關(guān)鍵。

       作為第一個(gè)國產(chǎn)PD-1抑制劑，從2018年12月獲NMPA批準在中國上市至今已經(jīng)6年，在中國，特瑞普利單抗已獲批了6項適應癥，覆蓋鼻咽癌、黑色素瘤、尿路上皮癌、非小細胞肺癌、食管鱗癌。其中，聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者的一線(xiàn)治療，早在2021年11月便在國內獲批，并獲得FDA授予2項突破性療法認定和1項孤兒藥資格認定。

       2020年12月，特瑞普利單抗首次通過(guò)國家醫保談判，目前已有3項適應癥納入《2022年藥品目錄》，是國家醫保目錄中唯一用于治療黑色素瘤的抗PD-1單抗藥物。

       可以說(shuō)，特瑞普利單抗本身確實(shí)足夠優(yōu)秀，這是出海的最初底氣所在，但是說(shuō)實(shí)話(huà)，每一款去闖關(guān)FDA的國產(chǎn)創(chuàng )新藥本身都實(shí)力在線(xiàn)，比如處在同一賽道的信達生物的信迪利單抗，目前已在國內獲批7大適應癥，作為唯一一款橫跨五大高發(fā)癌種（nsq-NSCLC，NSCLC，HCC，胃癌，食管癌）一線(xiàn)治療的國產(chǎn)原研的PD-1全能選手，信迪利單抗也是“六邊形戰士”。

       可是，信迪利單抗在2022年2月闖關(guān)FDA，結局有些“悲傷”，FDA拒絕批準信迪利單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)化療用于非鱗狀NSCLC患者一線(xiàn)治療的BLA申請，肺癌在美國算是大癌種適應癥，FDA獨立的ODAC認為，對于在美國上市的大癌種適應癥（如肺癌），需要有美國人群不同民族、種族的臨床數據。

       因此FDA要求信達生物增加國際多中心臨床試驗，來(lái)證明新藥能滿(mǎn)足不僅包括中國市場(chǎng)，還包括美國甚至全球市場(chǎng)的患者的不同需求，并在美國補做Ⅲ期臨床，就這樣，信迪利單抗登陸美國市場(chǎng)的計劃只能無(wú)奈推后。

       君實(shí)生物或許是看到了PD-1出海隊友以及其他國產(chǎn)創(chuàng )新藥的FDA折戟經(jīng)歷，顯然在特瑞普利單抗的首 發(fā) 適應證的選擇上是花了心思的。鼻咽癌在中國常見(jiàn)是常見(jiàn)的疾病，國內也有諸多企業(yè)申報，但在美國屬于確實(shí)小癌種，FDA對小眾癌種的監管策略更靈活。

       此次特瑞普利單抗獲批是基于JUPITER-02和POLARIS-02出色的研究成果，這為特瑞普利單抗聯(lián)合化療/單藥作為晚期鼻咽癌一線(xiàn)至后線(xiàn)標準療法提供了確鑿證據，本次FDA批準特瑞普利單抗正是使用亞洲人（270例中國大陸、19例中國臺灣+新加坡）數據，符合美國“未被滿(mǎn)足的臨床需求”條件，成功豁免美國本土臨床數據而獲批上市。

       另外，美國尚無(wú)PD-1療法獲批用于治療鼻咽癌，特瑞普利單抗的上市也踩中了美國鼻咽癌的治療市場(chǎng)的空白地帶，相比相繼栽了跟頭的和黃醫藥和信達生物，此次君實(shí)生物用鼻咽癌適應癥打開(kāi)FDA大門(mén)，不失為明智之舉。

       將進(jìn)一步提振君實(shí)業(yè)績(jì)？

       特瑞普利單抗成功進(jìn)軍美國市場(chǎng)，對于君實(shí)生物無(wú)疑是天大的利好消息，照理說(shuō)二級市場(chǎng)對此類(lèi)超重磅消息極其敏感，股價(jià)大漲甚至漲停也在常理之中，可是，預想中的大漲或漲停并沒(méi)有到來(lái)，10月30日開(kāi)盤(pán)君實(shí)股價(jià)迎來(lái)高開(kāi)，盤(pán)中一度漲超14%，但截至收盤(pán)漲幅5.47%，或許我們得從君實(shí)生物的產(chǎn)品營(yíng)收中窺探一二。

       27日晚間，君實(shí)生物公布2023年三季報，Q3單季實(shí)現營(yíng)收3.17億元，同比上漲16.31%；歸母凈利潤-4.09億元。Q1-Q3季度累計營(yíng)收9.86億元，同比下降19.04%；歸母凈利潤-14.07億元。

       目前，君實(shí)生物擁有3項商業(yè)化產(chǎn)品，包括：特瑞普利單抗（拓益）、氫溴酸氘瑞米德韋片（民得維）、阿達木單抗注射液（君邁康）。

       其中，君實(shí)生物前三季度實(shí)現商業(yè)化藥品銷(xiāo)售收入8.92億元，同比增長(cháng)67.8%，僅由特瑞普利單抗產(chǎn)生的銷(xiāo)售達到6.68億元，同比增長(cháng)29.7%，金額占藥品銷(xiāo)售收入比例高達74.89%，占營(yíng)收總額比例亦達到67.75%，特瑞普利單抗妥妥地扛起了君實(shí)生物的營(yíng)收大旗。

       其實(shí)，這幾年，君實(shí)生物的營(yíng)收也是高度仰仗特瑞普利單抗，但特瑞普利單抗的銷(xiāo)售額一直像坐過(guò)山車(chē)，起伏不定，2019年，在第一個(gè)完整銷(xiāo)售年度，拿下了7.74億的銷(xiāo)售金額，2020年這一數據飆升到13億，來(lái)到了巔峰；2021年，在市場(chǎng)競爭以及醫保降價(jià)等因素的疊加之下，銷(xiāo)售金額急劇跌到了4.12億元；2022年，特瑞普利單抗銷(xiāo)售7.36億元，雖然有所回升，但相比同期的國內市場(chǎng)PD-1的前三名仍然有不小的差距。

       顯然，特瑞普利單抗在國內市場(chǎng)的張力并不好，此次歷盡千辛萬(wàn)苦打開(kāi)的美國市場(chǎng)，是否能提振特瑞普利單抗的銷(xiāo)售額？

       據世界衛生組織統計，2020年鼻咽癌在全球范圍內確診的新發(fā)病例數超過(guò)13.1萬(wàn)例，中國以及其他國家、地區每年鼻咽癌新發(fā)病例數約10萬(wàn)左右。據合作伙伴Coherus預估，美國每年有2000例鼻咽癌新發(fā)患者，其中新增復發(fā)/轉移性鼻咽癌1500例，當地市場(chǎng)年銷(xiāo)售額經(jīng)爬坡后的峰值，預計2～3年達到最大化的市場(chǎng)滲透率，銷(xiāo)售峰值可達2億美元，

       可以肯定的是，特瑞普利單抗此番獲批，市場(chǎng)規模將進(jìn)一步擴大并催化君實(shí)生物業(yè)績(jì)提升，但特瑞普利單抗在美國最終銷(xiāo)售情況如何，還得Coherus用實(shí)際行動(dòng)來(lái)驗證。同時(shí)，雖然特瑞普利單抗打破美國PD-1療法用于治療鼻咽癌的空白，但是作為小適應證的鼻咽癌，顯然在美國市場(chǎng)對于特瑞普利單抗的業(yè)績(jì)貢獻空間比較有限，這或許也是資本市場(chǎng)并沒(méi)有“以股價(jià)漲停”為君實(shí)生物慶祝的原因。

       誰(shuí)是下一個(gè)出海的PD-1?

       君實(shí)生物在進(jìn)軍美國市場(chǎng)的同時(shí)，早已開(kāi)始布局歐美及全球其他市場(chǎng)，鼻咽癌在歐盟和英國監管機構的上市申請也正在審評中。FDA的獲批，進(jìn)軍其他國家的藥物市場(chǎng)就容易許多，相信不久的將來(lái)，特瑞普利單抗將再迎出海的利好消息。

       近年來(lái)，國內的PD-1賽道已經(jīng)極度擁堵，不少企業(yè)出海企圖在海外市場(chǎng)探索更多可能，除君實(shí)生物，恒瑞醫藥、信達生物、百濟神州等都紛紛踏上了出海之路。

       一大批國內企業(yè)帶著(zhù)自家核心產(chǎn)品在FDA門(mén)前排起了長(cháng)隊。

       除特瑞普利單抗，百濟神州的替雷利珠單抗和恒瑞的卡瑞利珠單抗也是目前闖關(guān)FDA大部隊里，進(jìn)展比較快的。

       2021年9月，百濟神州和諾華聯(lián)合向FDA提交替雷利珠單抗在美國的上市申請。上個(gè)月，在EMA剛批準替雷利珠單抗（百澤安）單藥用于治療既往接受過(guò)含鉑化療的不可切除、局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌（ESCC）成人患者的適應癥，成為第一個(gè)成功“出海”歐洲的PD-1抑制劑的同時(shí)，百濟神州宣布FDA也已經(jīng)受理替雷利珠單抗用于一線(xiàn)治療不可切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性的ESCC患者上市申請。

       今年5月，恒瑞的合作伙伴ElevarTherapeutics向FDA提交了卡瑞利珠單抗和VEGFR抑制劑阿帕替尼（Rivoceranib）聯(lián)合用于治療新診斷的不可切除肝癌上市申請，并于今年7月申請獲FDA受理，如果恒瑞的這項聯(lián)合治療獲得批準，將成為繼羅氏之后獲FDA批準用于肝癌的一線(xiàn)免疫療法的第二款組合產(chǎn)品。

       值得注意的是，康芳生物的派安普利單抗在提交FDA申請時(shí)候的首 發(fā) 適應癥是三線(xiàn)治療轉移性鼻咽癌，和君實(shí)生物類(lèi)似，以小適應癥作為切入點(diǎn)。在2020年10月，派安普利單抗（AK105）用于三線(xiàn)治療轉移性鼻咽癌已獲得美國FDA授予的快速審批通道資格（FTD）。但如今3年過(guò)去了，派安普利單抗沒(méi)有特瑞普利單抗“霸氣”，還在FDA門(mén)前苦苦等待。

       此外，復宏漢霖、康寧杰瑞的PD-1單抗都還在審批中，能否登陸美國市場(chǎng)，都是未知數。

       不過(guò)，君實(shí)生物已率先走通，或多或少為PD-1的后來(lái)者出海提供有益的借鑒。

       但君實(shí)生物的成功，誰(shuí)又能復刻呢？下一個(gè)出海美國的PD-1單抗會(huì )花落誰(shuí)家？我們拭目以待。