過(guò)去十年，K藥、O藥的橫空出世，讓腫瘤免疫療法（IO）成為腫瘤治療領(lǐng)域當之無(wú)愧的C位。截至目前，腫瘤IO療法全球銷(xiāo)售額已經(jīng)超過(guò)400億美元。
銷(xiāo)售額雖然驚人，卻不意味著(zhù)IO療法是腫瘤治療領(lǐng)域的終點(diǎn)。僅僅在少數癌種應答率較高，是IO療法最大的缺陷。
如何惠及更多患者，是IO療法繼續向前的動(dòng)力，也是藥企鞏固自身競爭力的必要手段。
在這一背景下，默沙東將K藥化身“海王”，與諸多潛力藥物都展開(kāi)了聯(lián)合治療的探索，希望能夠緩解專(zhuān)利到期的焦慮。
但遺憾的是，聯(lián)合療法的探索并不是如預期般順利。截至目前，除了與化療擦出明顯的火花，IO療法與其他治療手段的聯(lián)合突圍結果差強人意。
典型如IO-IO的組合，要想達到1+1>2的效果，不是簡(jiǎn)單相加就能達到的。
不過(guò)，ADC的橫空出世，似乎又讓藥企看到了希望。近幾年，ADC藥物的持續進(jìn)擊，也讓ADC-IO療法組合擦出火花。
過(guò)去一年，默沙東更是持續砸入重金，接連引進(jìn)潛力ADC藥物。這是否預示著(zhù)，ADC-IO療法組合，將會(huì )開(kāi)啟免疫療法的新時(shí)代呢？
/ 01 /
差強人意的聯(lián)合探索
在聯(lián)合療法的探索上，IO療法已經(jīng)有過(guò)太多嘗試，包括化療、抗血管、IO療法、細胞因子、靶向藥等。
但目前來(lái)看，唯一取得重大進(jìn)展的，還僅限于化療。如今，K藥、化療組合已經(jīng)獲批用于NSCLC、TNBC、宮頸癌、胃癌、頭頸癌和食管癌等癌癥的一線(xiàn)治療，在子宮內膜癌、膽管癌、胸膜間皮瘤的臨床III期也已達到終點(diǎn)，正在與監管機構溝通上市。
而在其他聯(lián)合探索領(lǐng)域，IO療法的尋友之旅卻并不順利。
最為典型的就是“IO+抗血管”，雖然該組合機制清晰，并且已經(jīng)在5個(gè)癌種中獲批，但擴展空間有限，備受關(guān)注的“可樂(lè )組合”也接連遭遇敗績(jì)。
同樣遭遇的還有IO+IO的探索。隨著(zhù)PD-1單抗取得巨大成功，尋找新的腫瘤免疫療法成為最熱門(mén)的研發(fā)方向，一批腫瘤免疫靶點(diǎn)管線(xiàn)迅速被藥企推進(jìn)研發(fā)。這些新興的免疫靶點(diǎn)也都被賦予了成為PD-1搭檔的愿景。
只是，我們對與免疫療法的探索還有很長(cháng)的路要走。截至目前，真正取得成功的還僅有CTLA-4和LAG3單抗獲批與PD-1聯(lián)合治療腫瘤，而這兩個(gè)靶點(diǎn)藥物能夠提升的療效也非常有限。
種種跡象來(lái)看，IO聯(lián)合療法的探索需要藥企們腦洞繼續大開(kāi)。
/ 02 /
與ADC的火花
目前來(lái)看，ADC與IO療法或許能夠擦出火花。
雖然K藥在尿路上皮癌領(lǐng)域表現的不盡如人意，但其與Nectin-4 ADC藥物Padcev聯(lián)用，取得了勝利。
4月3日，FDA加速批準了K藥+Padcev用于不耐受鉑類(lèi)化療的尿路上皮癌患者的一線(xiàn)治療，成為第一個(gè)獲批的PD-1+ADC療法。
根據最新的ESMO摘要，這對組合的戰斗力頗為彪悍。在對886名符合順鉑或含卡鉑化療條件的膀胱癌患者的試驗中，K藥+Padcev組合將死亡風(fēng)險降低了53%。
具體來(lái)看，聯(lián)合療法組合中位總生存期（OS）結果為31.5個(gè)月，而化療患者的中位OS為16.1個(gè)月。
不僅如此，該組合在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）方面也取得了類(lèi)似的成功，接受聯(lián)合治療方案的患者中位PFS為12.5個(gè)月，而化療組為6.3個(gè)月。
療效顯著(zhù)的同時(shí)，聯(lián)合療法組的安全性也更具優(yōu)勢。實(shí)驗組55.9%的患者出現3級或更嚴重的不良事件，而化療組達到了69.5%。
更好的療效、更優(yōu)的安全性，無(wú)疑預示著(zhù)該組合有成為尿路上皮癌領(lǐng)域一線(xiàn)療法的潛力。實(shí)際上，IO聯(lián)合療法反敗為勝的例子不僅限于尿路上皮癌，在血液瘤領(lǐng)域也是如此。
6月13日，Seagen公布的O藥聯(lián)合CD30 ADC藥物Adcetris、標準化療藥物多柔比星和達卡巴嗪用于一線(xiàn)治療經(jīng)典霍奇金淋巴瘤患者的臨床II期單臂試驗SGN35-027部分結果顯示：接受組合療法患者的客觀(guān)緩解率（ORR）達98%，完全緩解率（CR）率達93%。
這一數據超過(guò)了O藥的表現，也預示著(zhù)IO-ADC在新領(lǐng)域展現實(shí)力的可能。
目前，IO-ADC組合的探索持續增多，包括Nectin-4 ADC、TROP2 ADC、CLDN18.2 ADC、EGFR/HER3 ADC、HER-2 ADC、B7H3 ADC、TF ADC等產(chǎn)品均有藥企在探索。
那么，IO-ADC組合的黃金時(shí)代是否會(huì )來(lái)臨呢？
/ 03 /
脫穎而出的機會(huì )
IO-ADC組合的繁榮，也必然會(huì )給國內藥企帶來(lái)機會(huì )。
畢竟，不管是IO領(lǐng)域還是ADC領(lǐng)域，具備實(shí)力的國內藥企并不少，且均能形成差異化的結果。
比如，在A(yíng)DC領(lǐng)域，因為抗體、連接子、小分子藥物組合的多樣性，本身就會(huì )帶來(lái)較大的差異性。
這在Trop2靶點(diǎn)的競爭中得到了體現。吉利德德Trodelvy雖有先發(fā)優(yōu)勢，但無(wú)論從安全性還是有效性來(lái)說(shuō)，其產(chǎn)品都存在著(zhù)升級的空間；而第一三共的另一款潛力產(chǎn)品DS-1062，目前看上去也未必能延續DS-8201的強勢。
這種情況下，Trop2 ADC的競爭格局未定，國產(chǎn)Trop2 ADC仍有希望，包括科倫博泰、君實(shí)生物、詩(shī)健生物、復旦張江、多禧生物、映恩生物、邁威生物、百利天恒等諸多藥企紛紛入局，希望能夠做到差異化突圍。
在A(yíng)DC等藥物本身就能拉開(kāi)差距的同時(shí)，IO-ADC組合的探索更具多樣性。這也在當前聯(lián)合療法的探索中得到了初步體現，IO療法與ADC聯(lián)用早已不局限于單抗，還包括雙抗等諸多形式。
比如，在CLDN18.2 ADC領(lǐng)域，禮新醫藥的LM-302選擇聯(lián)手的IO療法，變成了康方生物的PD-1/VEGF雙抗依沃西。
具備多樣性的潛在組合，無(wú)疑意味著(zhù)技術(shù)實(shí)力突出且腦洞足夠大開(kāi)的后來(lái)者，或許依舊能夠找到逆襲的機會(huì )。那么，國內選手誰(shuí)能借助這一機會(huì )脫穎而出呢？
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