近日，2023年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（2023 ESMO）在西班牙馬德里落下帷幕。作為最 具影響力的腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)會(huì )議之一，吸引了全球腫瘤學(xué)界的關(guān)注目光。除跨國大藥企大秀創(chuàng )新實(shí)力外，眾多中國創(chuàng )新藥企也用中國實(shí)力，展示了中國力量。

       從研發(fā)管線(xiàn)來(lái)看，PD-1仍然是目前最為主流的癌癥研發(fā)靶點(diǎn)，據不完全統計，有8家中國企業(yè)的PD-1藥物研究成果入選，其中作為“PD-1四小龍”的恒瑞、百濟神州、君實(shí)和信達的自研產(chǎn)品更是入選2023 ESMO年會(huì )重磅摘要LBA（late-breaking abstract）。

       再向全球第一款發(fā)起沖擊

       舒格利單抗多適應癥升級打怪

       基石藥業(yè)在此次大會(huì )上公布了當家花旦舒格利單抗的聯(lián)合化療一線(xiàn)治療局部晚期或轉移性胃/胃食管結合部腺癌的III期研究GEMSTONE-303數據。

       GEMSTONE-303是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期注冊性臨床試驗，旨在評估舒格利單抗聯(lián)合CAPOX化療方案（奧沙利鉑+卡培他濱）作為一線(xiàn)治療無(wú)法手術(shù)切除的 PD-L1表達≥5%的局部晚期或轉移性胃腺癌或胃食管結合部腺癌的療效和安全性。

       結果顯示，GEMSTONE-303研究已達到預設協(xié)同主要終點(diǎn)。在PD-L1表達≥5%患者中，與安慰劑聯(lián)合化療相比，舒格利單抗聯(lián)合化療明顯改善了PFS和OS，且差異具有統計學(xué)顯著(zhù)性與臨床意義。

       關(guān)鍵性結果如下：

       (1) 舒格利單抗治療組與安慰劑組由研究者評估的中位PFS為7.6個(gè)月 vs 6.1個(gè)月，風(fēng)險比（HR）=0.66 (95% CI, 0.54-0.81)，P<0.0001。

       (2) 舒格利單抗治療組與安慰劑組OS為15.6個(gè)月 vs 12.6個(gè)月，風(fēng)險比（HR）=0.75 (95% CI, 0.61-0.92)，P=0.0060。

       (3) 亞組分析顯示，PD-L1表達狀態(tài)等各預設亞組均顯示出臨床獲益。

       (4) 舒格利單抗治療組與安慰劑組由研究者評估的ORR為68.6% vs 52.7%，中位DoR為6.9個(gè)月 vs 4.6個(gè)月。

       目前，全球尚無(wú)PD-L1抗體獲批用于一線(xiàn)治療胃/胃食管結合部腺癌（GC/GEJ）；同時(shí)，舒格利單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療晚期胃癌的新適應癥上市申請正在中國國家藥品監督管理局審評中，如若順利獲批，舒格利單抗將拿下在GC/GEJ 獲批的 PD-L1抗體“第一款”頭銜。

       除胃/胃食管結合部腺癌之外，舒格利單抗已在三個(gè)其他適應癥領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱：非小細胞肺癌（NSCLC），局部晚期或轉移性食管鱗狀細胞癌(ESCC)、復發(fā)或難治性結外NK/T細胞淋巴瘤（R/R ENKTL）。

       憑借獨特的雙重作用機制，舒格利單抗還拿下了多個(gè)“全球第一個(gè)”title。

       ◆ 全球第一個(gè)聯(lián)合化療改善鱗狀和非鱗狀I(lǐng)V期初治NSCLC患者OS的PD-L1單抗；

       ◆ 全球第一個(gè)顯著(zhù)改善同步或序貫放化療后無(wú)疾病進(jìn)展的III期NSCLC患者PFS的PD-(L)1單抗；

       ◆ 全球第一個(gè)在GC/GEJ臨床III期研究中取得陽(yáng)性結果的PD-L1單抗；

       ◆ 有望成為全球第一個(gè)獲批用于R/R ENKTL的腫瘤免疫治療藥物和全球第一個(gè)治療無(wú)法手術(shù)切除的局部晚期、復發(fā)或轉移性ESCC的PD-L1單抗

       值得一提的是，舒格利單抗在多個(gè)不同適應癥領(lǐng)域的多項臨床研究中的表現超越其他PD-L1單抗。

       PD-1四小龍上演重頭戲

       恒瑞、君實(shí)、信達和百濟神州組成的“PD-1四小龍”一直是國內PD-1研發(fā)的實(shí)力擔當。相比眾多在研的后來(lái)者，已經(jīng)通過(guò)先發(fā)優(yōu)勢分得了絕大部分蛋糕。此次ESMO大會(huì )，也是亮出了各自王牌，聯(lián)袂上演PD-1國產(chǎn)研發(fā)重頭戲。

       恒瑞：卡瑞利珠單抗、阿得貝利單抗

       新輔助短程放療序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對比長(cháng)程放化療序貫化療治療局部晚期直腸癌隨機對照Ⅲ期試驗（UNION）研究結果表明，與長(cháng)程放化療序貫化療相比，圍手術(shù)期短程放療序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療顯示出更高的pCR率和可接受的安全性，為卡瑞利珠單抗在直腸癌領(lǐng)域的治療再添力證！

       卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療對比化療治療局部進(jìn)展期胃癌隨機對照Ⅲ期試驗（DRAGON-IV/AHEAD-G208）結果顯示，意向治療人群（ITT）中，阿帕替尼250mg+卡瑞利珠單抗200mg+SOX方案新輔助治療后接受手術(shù)患者的術(shù)后病理完全緩解（pCR）率高達18.3%，顯著(zhù)高于SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）化療組的5.0%。這一結果不僅有力地證實(shí)了靶免化聯(lián)合療法機制切實(shí)可行，還豐富了廣大胃癌患者圍術(shù)期治療選擇，為其長(cháng)期生存獲益帶來(lái)全新希望。

       卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療與卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的“雙艾”組合形成了恒瑞在消化道腫瘤的PD-1療法覆蓋，兩項研究都在穩步推進(jìn)3期，并且還在繼續在探索更廣泛癌種治療，相信會(huì )實(shí)現更多新突破。

       百濟神州：替雷利珠單抗

       百濟神州重磅發(fā)布了備受矚目的RATIONALE-305研究全人群的最終分析結果，研究數據顯示，無(wú)論患者的PD-L1表達狀態(tài)如何，替雷利珠單抗聯(lián)合化療均能帶來(lái)OS的顯著(zhù)獲益，為晚期GC/GEJC患者提供了潛在的新的一線(xiàn)治療選擇。

       作為百濟神州自主研發(fā)的PD-1單抗，替雷利珠單抗優(yōu)化的藥學(xué)結構為其臨床療效及安全性提供了重要保障，具有經(jīng)過(guò)獨特結構改造的Fc段、抗體Fab段與PD-1結合率更高、半衰期達同類(lèi)藥物最高范圍、IC50和EC50值達到同類(lèi)藥物最低值等四大藥學(xué)優(yōu)勢，為其帶來(lái)了優(yōu)越的抗腫瘤活性及更高的耐受性。

       替雷利珠單抗重塑了晚期胃癌免疫治療格局，RATIONALE-305研究則刷新了PD-1抑制劑用于晚期胃癌的生存紀錄，代表了我國晚期胃癌的診治水平和科研水平邁上了一個(gè)新的臺階，同時(shí)彰顯了百濟神州作為創(chuàng )新型藥企立足全球的國際擔當與實(shí)力，用強有力的數據展示了PD-1國貨之光。

       君實(shí)生物：特瑞普利單抗

       君實(shí)生物明星產(chǎn)品特瑞普利單抗在此次大會(huì )上可謂是大放異彩，攜最新11項研究成果亮相，覆蓋肺癌、腎癌、頭頸癌、乳腺癌、結直腸癌、宮頸癌、胸腺癌、淋巴瘤等十個(gè)領(lǐng)域。

       其中特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期研究EXTENTORCH的結果最是令人驚喜。

       ENTENTORCH研究結果顯示，相較單純化療，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線(xiàn)治療并使用特瑞普利單抗維持治療的ES-SCLC患者，PFS和OS均顯著(zhù)延長(cháng)、且安全性良好，有望成為ES-SCLC的一線(xiàn)標準療法。

       早在今年5月，EXTENTORCH研究已成功達到主要研究終點(diǎn)，特瑞普利單抗由此成為全球第一個(gè)在ES-SCLC一線(xiàn)治療Ⅲ期研究中達成OS和PFS雙重主要終點(diǎn)的PD-1抑制劑。

       Biotech同臺競技

       除PD-1四小龍以外，3D Medicines、和譽(yù)生物和康寧杰瑞等多家有實(shí)力的biotech也攜自家的PD-1創(chuàng )新產(chǎn)品同臺競技2023 ESMO。

       3D Medicines（思路迪）：恩沃利單抗

       恩沃利單抗是3D Medicines的第一款也是唯一一款商業(yè)化產(chǎn)品，也是全球第一款可皮下注射的PD-L1抑制劑，及第一款國產(chǎn)PD-L1抑制劑。

       在壁報中展示的一項評估恩沃利單抗聯(lián)合侖伐替尼在晚期實(shí)體瘤的有效性和安全性的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗結果顯示，在PD-L1耐藥的晚期非小細胞肺癌患者中，ORR為27.3%，中位緩解持續時(shí)間（mDOR）為4.2個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（mPFS）為8.1個(gè)月。

       研究認為，恩沃利單抗聯(lián)合侖伐替尼在PD-L1耐藥的非小細胞肺癌患者中顯示出明顯的療效，而且安全性可控。與其他靜脈給藥的抗PD-L1抗體聯(lián)合侖伐替尼在腎細胞癌的研究數據相比，恩沃利單抗具有獨特的單域抗體結構，并采用皮下注射給藥方式，在有效性、安全性、便利性、依從性方面具有優(yōu)勢，同時(shí)有望降低醫療成本。

       2023年上半年3D Medicines實(shí)現營(yíng)業(yè)收入人民幣3.52億元，同比增長(cháng)70.3%，主要營(yíng)收增幅源自恩沃利單抗的銷(xiāo)售收入增加。自2021年恩沃利單抗上市以來(lái)，其銷(xiāo)售在2022年期間開(kāi)始快速放量，當年營(yíng)收規模已能夠覆蓋研發(fā)開(kāi)支。

       和譽(yù)生物：ABSK043

       和譽(yù)生物公布了其自主研發(fā)的創(chuàng )新小分子候選藥物PD-L1抑制劑ABSK043在晚期實(shí)體瘤患者的首次人體試驗臨床數據。

       在臨床一期爬坡試驗中，ABSK043在11例療效可評估的BID給藥患者中的ORR高達27.3%，且所有劑量組均未發(fā)生劑量限制性毒 性事件或發(fā)現周?chē)窠?jīng)病變事件。

       目前全球研發(fā)最快的PD-L1小分子抑制劑在臨床試驗中發(fā)現周?chē)窠?jīng)病變事件，ORR僅為11%左右。PD-1/PD-L1抗體在各種實(shí)體瘤中綜合平均療效約在10-20%左右。

       與其他PD-L1小分子抑制劑的ORR數據相比，ABSK043的療效數據可以說(shuō)是更勝一籌。

       而與抗體相比，小分子的免疫原性風(fēng)險低，劑量調節更便捷，患者口服可減少因靜脈輸注而產(chǎn)生的醫療住院負擔?；谛》肿拥膬?yōu)勢和良好的安全性以及初步療效結果，ABSK043有望成為Best-in-class并為更多腫瘤患者帶來(lái)臨床獲益。

       此次大會(huì )亮相，標志著(zhù)ABSK043成為國內第一個(gè)、全球第二個(gè)發(fā)布療效數據的口服PD-L1小分子。

       小 結

       以四小龍為代表的中國創(chuàng )新企業(yè)在此次大會(huì )上向世界展示了自研PD-1產(chǎn)品的前沿研究結果，讓國貨之光照耀了全球。但PD-1江湖槍林彈雨，市場(chǎng)格局正在被重構，誰(shuí)能走得更高更遠，還需用實(shí)力證明。