創(chuàng )新藥“九死一生”的故事，再次上演。近日，默沙東（MSD）/衛材（Eisai）公布了PD-1療法Keytruda（帕博利珠單抗，pembrolizumab）和衛材旗下的酪氨酸激酶抑制劑Lenvima（侖伐替尼，lenvatinib）（即“可樂(lè )”組合）治療非小細胞肺癌（NSCLC）的兩項III期臨床試驗（LEAP-006和LEAP-008研究），均未達到總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）的雙重主要終點(diǎn)。
這已經(jīng)不是“可樂(lè )”組合首次在NSCLC領(lǐng)域遭遇失利。事實(shí)上，無(wú)論是Keytruda還是Lenvima，均是各自領(lǐng)域的頂流產(chǎn)品，那么強強聯(lián)合為何沒(méi)能取得預期中的結果呢？
“可樂(lè )”組合的理論基礎
作為肺癌治療領(lǐng)域的強勢產(chǎn)品，Keytruda曾憑借KEYNOTE系列臨床研究獲批單藥一線(xiàn)治療PD-L1高表達、EGFR/ALK基因突變陰性NSCLC；聯(lián)合化療一線(xiàn)治療非鱗NSCLC；以及聯(lián)合化療一線(xiàn)治療鱗狀NSCLC的適應癥。Lenvima作為多靶點(diǎn)小分子TKI，在多種實(shí)體瘤中展現出優(yōu)異療效，已獲批治療甲狀腺癌、腎癌、肝細胞癌及子宮內膜癌。
為了深挖這兩款產(chǎn)品的潛力，2018年，默沙東和衛材簽訂了總額高達58億美元的合作協(xié)議，他們通過(guò)LEAP（Lenvatinib And Pembrolizumab）項目，來(lái)評估“可樂(lè )”組合用于子宮內膜癌、肝細胞癌、黑色素瘤、NSCLC、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌這6大類(lèi)型癌癥的11個(gè)適應癥、12項臨床試驗。
從理論上來(lái)看，“可樂(lè )”組合是有強烈的協(xié)同基礎的。在腫瘤生長(cháng)過(guò)程中，需要持續地血管生成來(lái)支持生長(cháng)。作為多靶點(diǎn)受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，Lenvima能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長(cháng)及進(jìn)展相關(guān)的RTK，從而阻斷腫瘤細胞生成新的血管，限制腫瘤的氧氣和營(yíng)養供給，“餓死”腫瘤。
另外，腫瘤血管的不規則結構會(huì )限制免疫細胞進(jìn)入，Lenvima通過(guò)抑制異常血管的生成，改善腫瘤微環(huán)境，促進(jìn)T細胞從血管中進(jìn)入腫瘤組織，產(chǎn)生更多的免疫效應細胞浸潤，增強PD-1的響應率，達到1+1＞2的效果。
“可樂(lè )”組合的高光時(shí)刻
理論在實(shí)際中也得到了一定證明。在肝細胞癌（HCC）領(lǐng)域，針對晚期HCC的一線(xiàn)治療KEYNOTE-524研究中（n=30），客觀(guān)緩解率（ORR）為42.3%，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為9.7個(gè)月。在2019年的AACR會(huì )議上，“可樂(lè )”組合讓患者總生存期（OS）達到20.4個(gè)月。遠超一線(xiàn)療法侖伐替尼單藥的治療效果（OS=13.6個(gè)月）。
基于“可樂(lè )”組合的優(yōu)異療效，2019年7月，FDA授予“可樂(lè )”組合突破性療法認定，用于一線(xiàn)治療不能局部治療的晚期不可切除HCC患者。同年9月，“可樂(lè )”組合獲FDA加速批準用于子宮內膜癌的治療，2021年7月獲完全批準；2018年，FDA授予“可樂(lè )”組合在腎細胞癌（RCC）領(lǐng)域的突破性療法認定，2021年8月，FDA正式批準該組合一線(xiàn)治療晚期RCC的適應癥。
高光之后的落寞：LEAP項目折戟過(guò)半
就在人們對“可樂(lè )”組合寄予厚望時(shí)，一線(xiàn)治療晚期不可切除HCC的III期LEAP-002研究卻以失敗告終。2022年8月，默沙東宣布“可樂(lè )”組合一線(xiàn)治療晚期不可切除HCC患者的III期LEAP-002研究，未達到OS和PFS的雙重主要終點(diǎn)。這是一項隨機、雙盲III期臨床研究，共納入794例HCC患者，結果顯示，“可樂(lè )”組合中位OS為21.2個(gè)月，Lenvima單藥組為19.0個(gè)月，“可樂(lè )”組合雖有改善，但不具有統計學(xué)顯著(zhù)意義。
同樣的情況也出現在尿路上皮癌（UC）領(lǐng)域。在Ib/II期KEYNOTE-146 研究中，“可樂(lè )”組合在晚期UC中顯示出較好的抗腫瘤活性和可耐受的安全性。但是在III期LEAP-011研究中，結果卻未達到預期。LEAP-011研究旨在評估“可樂(lè )”組合對比“Keytruda+安慰劑”在不適合順鉑且PD-L1陽(yáng)性或不適合鉑類(lèi)治療的局部晚期或轉移性UC患者中的療效，主要終點(diǎn)為PFS和OS的聯(lián)合終點(diǎn)。
結果顯示，與Keytruda+安慰劑組相比，“可樂(lè )”組合在中位治療持續時(shí)間（3.8個(gè)月vs 3.4個(gè)月）、中位PFS（4.2個(gè)月vs 4.0個(gè)月）、中位OS（11.2個(gè)月 vs 13.8個(gè)月）方面并沒(méi)有顯著(zhù)優(yōu)勢，而且“可樂(lè )”組合伴隨著(zhù)明顯增加的毒副反應。因此，III期LEAP-011研究未達到主要終點(diǎn)。
2023年4月，III期LEAP-003和LEAP-017研究相繼終止。LEAP-003研究旨在評估“可樂(lè )”組合與單獨使用Keytruda相比，一線(xiàn)治療成人不可切除或轉移性黑色素瘤的效果。試驗早期數據表明與Keytruda單藥組相比，“可樂(lè )”組合顯著(zhù)改善了PFS。然而，在對中期數據分析時(shí)發(fā)現，與單獨使用Keytruda相比，“可樂(lè )”組合并未改善OS。最終根據獨立數據監測委員會(huì )的建議，默沙東和衛材終止了這項臨床試驗。
LEAP-017研究旨在評估“可樂(lè )”組合與瑞格非尼（一種多激酶抑制劑，抑制腫瘤血管生成）或TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）相比，對接受過(guò)治療的微衛星不穩定/錯配修復缺陷（pMMR/MSI-H）的不可切除和轉移性結直腸癌患者的療效。結果顯示，“可樂(lè )”組合與瑞格非尼或TAS-102相比，存在OS改善趨勢，但差異不具有統計學(xué)顯著(zhù)意義。
2023年8月，默沙東和衛材提供了III期LEAP-010研究的最新進(jìn)展，該研究旨在評估“可樂(lè )”組合一線(xiàn)治療腫瘤表達PD-L1、復發(fā)或轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的效果。
在第一次中期分析中，與Keytruda+安慰劑相比，“可樂(lè )”組合在PFS和ORR方面顯示出統計學(xué)上顯著(zhù)的改善。在第二次分析中，與Keytruda+安慰劑相比，“可樂(lè )”組合卻未顯示出OS的改善，最終默沙東和衛材終止了這項研究。
在近日剛剛公布的LEAP-006和LEAP-008研究中，LEAP-006旨在評價(jià)“可樂(lè )”組合+化療與Keytruda+化療（標準療法）相比，一線(xiàn)治療轉移性非鱗狀NSCLC患者的療效與安全性。結果顯示，研究沒(méi)有達到OS和PFS雙主要終點(diǎn)。
LEAP-008研究旨在評價(jià)“可樂(lè )”組合+化療與Keytruda+化療相比，在PD-(L)1+化療治療后進(jìn)展的轉移性NSCLC患者中的療效與安全性。結果顯示，研究沒(méi)有達到OS和PFS雙主要終點(diǎn)。
一系列后期臨床研究的失敗，讓“可樂(lè )”組合逐漸失去光環(huán)。同時(shí)這一系列高開(kāi)低走背后的原因，值得探索。
OS獲益有多難？
在腫瘤領(lǐng)域，患者的OS延長(cháng)，是評價(jià)藥物臨床價(jià)值的金標準。從上述失利研究可以看出，“可樂(lè )”組合能夠改善ORR、PFS，但是無(wú)法轉化成最終的OS改善。推測產(chǎn)生這一現象產(chǎn)生的原因可能與毒副作用有關(guān)，毒 性消耗了有效性帶來(lái)的獲益。臨床研究中，對于聯(lián)合用藥來(lái)說(shuō)，更需要注意平衡有效性與安全性，要求研究人員對如何優(yōu)化劑量與用藥時(shí)長(cháng)進(jìn)行探索。并且可能在后續治療中產(chǎn)生交互作用，因此，在選擇聯(lián)合治療方案時(shí)，還需要充分考慮患者的個(gè)體差異、腫瘤特征、藥物特性、治療策略等，以達到最 佳平衡。 我們通過(guò)復盤(pán)失敗，找出有價(jià)值的信息，對后續研發(fā)有著(zhù)重要的指導意義。
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