歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )（ESMO）年會(huì )在西班牙馬德里隆重召開(kāi)。作為腫瘤領(lǐng)域大有影響力的學(xué)術(shù)盛會(huì )之一，匯集了全球腫瘤專(zhuān)家，分享前沿研究成果、交流臨床診療經(jīng)驗。乳腺癌領(lǐng)域，江蘇省人民醫院殷詠梅教授代表研究團隊分享的SKB264(MK-2870)用于既往接受過(guò)化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌的研究數據以口頭報告形式亮相。本研究主要的研究者為湖南省腫瘤醫院歐陽(yáng)取長(cháng)教授、江蘇省人民醫院殷詠梅教授、山東省腫瘤醫院宋麗華教授、河南省腫瘤醫院閆敏教授、湖北省腫瘤醫院吳新紅教授、天津市腫瘤醫院佟仲生教授、中國醫科大學(xué)附屬第一醫院劉云鵬教授、浙大邵逸夫醫院王嫻教授?！灸[瘤資訊】特邀殷詠梅教授接受采訪(fǎng)，分享該研究設計初衷，剖析數據亮點(diǎn)及SKB264應用前景。
中國原創(chuàng )TROP2-ADC勇攀高峰，挑戰經(jīng)治HR+/HER2-轉移性乳腺癌治療困局
據國際癌癥研究機構(IARC)2020數據顯示，乳腺癌新發(fā)病例數已超過(guò)肺癌，成為全球第一大癌種。其中HR+/HER2-乳腺癌占比約為70%，是最常見(jiàn)的乳腺癌亞型。內分泌治療是HR+/HER2-乳腺癌治療的基石，而CDK4/6抑制劑極大延長(cháng)了HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的生存時(shí)間。但對于內分泌和CDK4/6抑制劑治療失敗的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者，當前可選的治療方案療效有限，亟需更有效的治療藥物，改善臨床預后。
近年來(lái)，以TROP2-ADC為代表的新型ADC藥物，為HR+/HER2-乳腺癌患者帶來(lái)了新的選擇。戈沙妥珠單抗（SG）已獲FDA批準用于接受過(guò)內分泌治療和≥2線(xiàn)系統治療（針對轉移性疾?。┑腍R+/HER2-乳腺癌適應癥；此外，同樣靶向TROP2的Dato-DXd的Ⅲ期研究也在今年ESMO大會(huì )上公布。但目前尚無(wú)TROP2-ADC在國內獲批用于HR+/HER2-乳腺癌患者。
SKB264是由科倫博泰自主研發(fā)的創(chuàng )新TROP2-ADC，此次亮相2023 ESMO的研究，初步探索了SKB264在既往接受過(guò)至少一線(xiàn)化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中的療效及安全性，其展示的卓有前景的療效數據，對臨床治療和后續探索的價(jià)值，成為本次入選ESMO口頭報告的主要因素。SKB264用于既往接受過(guò)至少二線(xiàn)系統化療的局部晚期或轉移性HR+/HER2-乳腺癌患者已獲得中國藥監局藥品審評中心（CDE）授予的突破性療法認定。
在乳腺癌領(lǐng)域，除了HR+/HER2-乳腺癌，SKB264治療局部晚期或轉移性TNBC也獲得CDE授予的突破性療法認定。SKB264治療局部晚期或轉移性TNBC的Ⅲ期注冊研究已達到主要研究終點(diǎn)，計劃年底申報上市，有望在中國成為第一個(gè)完全獲批的TROP2-ADC。
SKB264療效數據亮眼，有望成為經(jīng)治HR+/HER2-轉移性乳腺癌治療新選擇
本次ESMO亮相的II期研究，旨在評估SKB264在既往接受過(guò)至少一線(xiàn)化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中的療效和安全性。入組患者接受5mg/kg Q2W的SKB264治療，直至疾病進(jìn)展或出現不能耐受的毒 性。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為8.2個(gè)月，共有38例患者療效可評估，其中47%的患者為原發(fā)性?xún)确置谀退帲?9%的患者接受過(guò)≥2線(xiàn)化療，65.8%的患者既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療。
在腫瘤緩解方面，SKB264治療后的客觀(guān)緩解率（ORR）為36.8%，疾病控制率（DCR）為89.5%， 6個(gè)月DoR率為80%；生存數據方面，中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間（PFS）為11.1個(gè)月。當前指南針對此類(lèi)人群推薦的主要治療方案仍然是化療，但化療的ORR僅為15%左右，PFS只有4~5個(gè)月。而這項II期研究結果提示SKB264的療效遠超化療，能為患者帶來(lái)更多獲益，期待隨著(zhù)隨訪(fǎng)時(shí)間延長(cháng)，本研究的生存數據能夠帶來(lái)更多驚喜。尤其值得一提的是，所有亞組人群均可從SKB264治療中獲益，包括HER2低表達和零表達、原發(fā)和繼發(fā)內分泌耐藥、既往使用和未使用過(guò)CDK4/6抑制劑的患者。
安全性方面，研究中≥3級藥物相關(guān)不良事件（TRAE）的發(fā)生率較低，僅17.1%的患者因TRAE導致劑量降低，無(wú)TRAE導致停藥和死亡。主要不良事件為臨床常見(jiàn)的血液學(xué)毒 性，無(wú)間質(zhì)性肺病(ILD)發(fā)生。
SKB264獨特結構設計，兼顧強大抗腫瘤活性與安全性
SKB264所展示出的良好抗腫瘤作用和安全性，得益于其ADC藥物的設計。SKB264由具有良好親和力和靶向性的人源化抗TROP2單抗，通過(guò)穩定性經(jīng)過(guò)優(yōu)化的CL2A連接子（連接子的抗體端采用甲磺?；奏?shí)現與抗體不可逆偶聯(lián)），與自研毒素小分子T030(拓撲異構酶Ⅰ抑制劑)結合而成，藥物抗體比(DAR)平均高達7.4。T030活性與DXD相當，含有甲基砜結構，可與連接子的毒素端穩定結合，減少脫落。SKB264在血液循環(huán)中穩定性較高，半衰期較長(cháng)，使更多藥物能到達表達TROP2的腫瘤細胞，發(fā)揮抗腫瘤作用。
SKB264具有三重抗腫瘤作用，首先，通過(guò)靶向TROP2的抗體到達腫瘤細胞后，對pH敏感的連接子在酸性腫瘤微環(huán)境即可裂解，釋放毒素小分子殺傷周?chē)[瘤細胞。其次，SKB264被內吞進(jìn)表達TROP2抗原的腫瘤細胞后，連接子的毒素端可被胞內溶酶體切割，釋放毒素小分子殺傷腫瘤細胞。最后，毒素小分子還能透出細胞膜，發(fā)揮"旁觀(guān)者效應"，繼續殺傷周?chē)[瘤細胞。
SKB264的藥物設計，在保證高效抗腫瘤活性的同時(shí)，很好地平衡了安全性。
深度布局HR+/HER2-轉移性乳腺癌，SKB264有望創(chuàng )造更多佳績(jì)
SKB264用于至少接受過(guò)一線(xiàn)化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌的中國多中心Ⅲ期注冊臨床研究已獲批開(kāi)展；針對既往內分泌治療失敗但未接受過(guò)化療的HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者的全球多中心Ⅲ期注冊臨床研究也即將開(kāi)展；同時(shí)SKB264聯(lián)合或不聯(lián)合KL-A167(抗PD-L1單抗)用于HER2陰性（包括HR+/HER2-和TNBC) 乳腺癌患者一線(xiàn)治療的Ⅱ期研究正在進(jìn)行中。期待這些研究能夠進(jìn)一步證實(shí)SKB264在HR+/HER2-轉移性乳腺癌患者中的治療價(jià)值，為此類(lèi)患者帶來(lái)更多治療選擇。
除了乳腺癌，SKB264在非小細胞肺癌（NSCLC）也展示出了卓有前景的療效，并在積極探索在其它實(shí)體瘤的應用(包括單藥、與免疫等藥物聯(lián)合)，期待后續能讓更多患者獲益，成為國人引以為傲的中國原創(chuàng )ADC藥物。
中國創(chuàng )新藥研發(fā)實(shí)力不斷提升，期待未來(lái)惠及更多病患
近年來(lái)，我國創(chuàng )新藥物研發(fā)發(fā)展迅速，尤其是在抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域，取得了令世界矚目的成績(jì)，這不僅提升了我國的臨床研究水平，同時(shí)也使得國際舞臺有了更多來(lái)自中國的聲音?？鼓[瘤新藥的研發(fā)及獲批上市，為我國腫瘤患者帶來(lái)了可及性更好的治療選擇。未來(lái)，期待以科倫博泰為代表的創(chuàng )新藥企，能夠在腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域不斷取得突破，造福我國乃至全球腫瘤患者。
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