近日，奧賽康藥業(yè)子公司AskGene Limited宣布其自主研發(fā)的生物創(chuàng )新藥ASKB589注射液已獲得國家藥監局批準開(kāi)展III期臨床研究。

       本次獲批開(kāi)展的是一項評價(jià)ASKB589注射液或安慰劑聯(lián)合CAPOX（奧沙利鉑和卡培他濱）及PD-1抑制劑一線(xiàn)治療CLDN18.2 陽(yáng)性的不可切除的局部晚期、復發(fā)性或轉移性胃及食管胃交界處腺癌患者的有效性和安全性III期研究。

       創(chuàng )新藥ASKB589漸入佳境

       奧賽康創(chuàng )新轉型逐步進(jìn)入收獲期

       ASKB589 III期臨床的獲批標志著(zhù)AskGene進(jìn)入CLDN18.2藥物胃癌關(guān)鍵性臨床研究的前沿，成為胃癌一線(xiàn)治療以患者為中心的創(chuàng )新療法的重大里程碑，也是國內開(kāi)發(fā)的第二個(gè)最 先進(jìn)的CLDN18.2靶向抗體藥物。

       ASKB589注射液是ADCC增強型第二代抗CLDN18.2人源化單克隆抗體。ASKB589對CLDN18.2的親和力和特異性更高，轉化為更強的抗體依賴(lài)細胞介導毒作用和補體依賴(lài)的細胞毒 性作用。已于2022年完成了ASKB589于實(shí)體瘤受試者臨床試驗單藥和聯(lián)合CAPOX化療方案的劑量遞增階段的病人入組。目前正在進(jìn)一步探索ASKB589聯(lián)合CAPOX方案以及ASKB589聯(lián)合化療和PD-1一線(xiàn)治療CLDN 18.2陽(yáng)性胃癌或胃食管結合部腺癌的劑量擴展研究，其他CLDN18.2陽(yáng)性實(shí)體瘤如胰 腺癌等同步推進(jìn)中。

       除ASKB589注射液外，奧賽康還有10款重點(diǎn)在研產(chǎn)品，8款為1類(lèi)新藥，構成了公司創(chuàng )新藥產(chǎn)品梯隊，其中大多數已進(jìn)入臨床階段，兩款進(jìn)入NDA階段，分別為ASK120067片和ASKC263（注射用右蘭索拉唑）。

       ASK120067（Limertinib）是奧賽康與上海藥物所、廣州健康院合作開(kāi)發(fā)的高選擇性、不可逆第三代 EGFR-TKI，用于既往 EGFR-TKI 治療時(shí)或治療后出現疾病進(jìn)展、并且經(jīng)檢測確認存在 EGFR-T790M 突變陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者的治療，其上市許可申請已于2021年11月獲得受理。

       與其他三代 EGFR-TKI 一樣，ASK120067 也同樣布局了一線(xiàn)適應癥，于 2019 年 8 月公示啟動(dòng)了相應 III 期臨床。

       ASKC202片是一種強效、高選擇性的口服小分子c-Met抑制劑，未來(lái)將與其三代EGFR抑制劑ASK120067片聯(lián)合，為EGFR-TKI耐藥提供有效解決方案，延長(cháng)非小細胞肺癌患者的生存期。兩款創(chuàng )新藥項目協(xié)同拓展肺癌領(lǐng)域目標人群，對奧賽康的戰略布局起到積極作用。

       此外，基于奧賽康的自主研發(fā)能力，其多個(gè)研發(fā)項目已經(jīng)成功實(shí)現對外授權。

       ASKB589漸入佳境，創(chuàng )新藥產(chǎn)品梯隊靜待全面開(kāi)花，奧賽康創(chuàng )新轉型逐步進(jìn)入新階段，未來(lái)可期。

       CLDN18.2靶點(diǎn)兵家必爭

       安斯泰來(lái)、創(chuàng )勝、信達.....

       近年來(lái)，隨著(zhù)精準治療的興起，尤其是靶向治療和免疫治療在實(shí)體瘤治療領(lǐng)域的不斷推陳出新，腫瘤患者可選擇的治療方案越來(lái)越多。CLDN18.2 是一種維持并控制細胞間分子交換的緊密連接蛋白，在實(shí)體瘤細胞中持續表達，可成為多種實(shí)體瘤細胞免疫治療的分子靶點(diǎn)。

       但全球靶向 CLDN18.2 實(shí)體瘤治療藥物的研發(fā)目前還在探索階段，目前國內外尚無(wú)抗CLDN18.2藥物上市。據藥智數據顯示，研發(fā)進(jìn)展最快的是Zolbetuximab，目前處于注冊申請階段；Sparx Therapeutics生物公司和南京凱地醫療科技公司的Claudin 18.2在研藥物最多，均有六款。

       Zolbetuximab（IMAB362）是最初由Ganymed Pharmaceuticals AG開(kāi)發(fā)的一種針對Claudin-18亞型2的實(shí)驗性單克隆抗體。

       在2016年的ASCO大會(huì )上，Ganymed公布了Claudin18.2單抗IMAB362的早期臨床數據，在與化療聯(lián)用的方案中，中位無(wú)進(jìn)展生存期為7.9個(gè)月，中位總生存期13.2個(gè)月；明顯長(cháng)于僅采用化療方案的4.8個(gè)月和8.4個(gè)月。IMAB362的驚艷表現征服了安斯泰來(lái)，后者最終豪擲14億美元收購了Ganymed，將這款潛力藥物收入囊中。

       近期，Zolbetuximab代號為GLOW的國際 3 期臨床試驗發(fā)布了更新的臨床數據，顯示其與標準化療聯(lián)合使用，可以延長(cháng)CLDN18.2晚期胃癌或胃食管交界癌患者的生存期，非常鼓舞人心。FDA基于這款藥物卓越的數據，授予了優(yōu)先審批，用于一線(xiàn)治療不可切除、局部晚期或轉移性、HER2 陰性、胃或胃食管交界處 (GEJ) 患者，目標行動(dòng)日期定為 2024 年 1 月 12 日，這意味著(zhù)如若審批順利，zolbetuximab 將成為全球第一款獲批的Claudin18.2靶向藥，極具“First in class”潛力。

       此外，安斯泰來(lái)已先后在中國、日本、美國、歐洲提交zolbetuximab的上市申請，“明星”靶點(diǎn)Claudin18.2距離成藥僅一步之遙。

       在本土藥企方面，可謂是對Claudin18.2研發(fā)做出了不同設計路線(xiàn)的針對性布局。據藥智數據顯示，國內共用18家企業(yè)布局，走在全球研發(fā)前列，在研數量也位居全球第一。

       早在奧賽康宣布ASKB589獲批3期臨床之前，創(chuàng )勝集團就已宣布自研Claudin18.2抗體TST001（Osemitamab）三項研究結果將亮相2023歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )年會(huì )，可見(jiàn)創(chuàng )勝集團對TST001的滿(mǎn)滿(mǎn)信心。

       創(chuàng )勝是中國biotech中少數幾家自主開(kāi)展全球III期臨床的公司之一，并且TST001具備顯著(zhù)差異化優(yōu)勢，有望成為最重磅的出海創(chuàng )新藥之一。

       而奧賽康此次獲批，將ASKB589帶上與TST001臨床3期同臺競技的舞臺，在zolbetuximab的“First-in-Class”塵埃未定之前對其造成了一定的沖擊力。

       安斯泰來(lái)、創(chuàng )勝和奧賽康在CLDN18.2研發(fā)角逐中選擇了單抗賽道，而依然有不少企業(yè)在布局ADC、CAR-T、雙抗等更新穎技術(shù)路線(xiàn)，主打差異化。

       ADC技術(shù)的火熱程度無(wú)需贅述，Claudin18.2靶點(diǎn)的ADC藥物也是最受資本關(guān)注的研究領(lǐng)域。得益于“旁觀(guān)者效應”，ADC有望表現出比單抗更強的殺傷力。

       榮昌生物、康諾亞、恒瑞醫藥、科倫博泰等中國藥企引領(lǐng)著(zhù)Claudin18.2靶點(diǎn)的ADC賽道，均將研發(fā)重點(diǎn)放到這一領(lǐng)域，而海外藥企則主要通過(guò)從中國藥企研發(fā)管線(xiàn)Licence-in的方式加入該賽道。

       信達生物、傳奇生物、凱地醫療及上?？茲扑幍绕髽I(yè)選擇切入CAR-T賽道。目前，上?？茲扑幍腃T-041處于領(lǐng)先位置，在I期臨床取得不錯的數據，并已經(jīng)進(jìn)入到II期臨床之中。目前CAR-T只能應用于血液瘤之中，暫未有實(shí)體瘤產(chǎn)品獲批，而擁有高選擇性的Claudin18.2靶點(diǎn)被認為是CAR-T技術(shù)攻克實(shí)體瘤的很好選擇，也將成為驗證CAR-T技術(shù)能夠突破血液瘤“圍城”的關(guān)鍵。

       與單抗相比，擁有兩個(gè)靶點(diǎn)的雙抗賽道具有更優(yōu)越的特異性和更低的脫靶毒 性等優(yōu)勢，這無(wú)疑符合Claudin18.2靶點(diǎn)藥物的迭代方向。

       在目前的雙抗賽道中，安斯泰來(lái)的ASP-2138和和鉑醫藥/阿斯利康共同開(kāi)發(fā)的HBM-7022采用了Claudin18.2/CD3雙靶點(diǎn)設計，普米斯生物的PM-1032則選擇了Claudin18.2/CD137雙靶點(diǎn)設計。相對而言，本土企業(yè)的布局則稍顯廣泛，如天境生物布局了Claudin18.2/4-1BB雙抗，啟愈生物布局了Claudin18.2/PD-L1雙抗。

       整體來(lái)看，zolbetuximab的成功，象征著(zhù)單抗是Claudin18.2靶點(diǎn)最早成藥的技術(shù)路線(xiàn)。不過(guò)在大批ADC、CAR-T和雙抗等新技術(shù)賽道的布局下，誰(shuí)是Claudin18.2靶點(diǎn)的成藥最優(yōu)選擇依然存在變數。

       靶”握“胃”來(lái)

       Claudin 18.2靶點(diǎn)潛力無(wú)限

       在今年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )年會(huì )（ASCO）上公布的胃癌領(lǐng)域的最新研究成果中，Claudin18.2成為了繼HER2之后的又一“明星”靶點(diǎn)，備受關(guān)注。多項臨床研究涉及CLDN18.2靶點(diǎn)，這也讓市場(chǎng)看到了其在消化道腫瘤中的無(wú)限潛力。

       數據分析發(fā)現，在病理情況時(shí)，CLDN18.2可以表達在胃癌（70%）、胰 腺腫瘤（50%）、食管癌（30%）、乳腺癌、結腸癌、肝癌、卵巢癌和肺腺癌上。因此，作為一個(gè)泛癌種的靶點(diǎn)，CLDN18.2蛋白是潛在的理想靶向對象，鑒于其在胃癌及胰 腺癌腫的高表達率，CLDN18.2也被給予厚望，被認為有可能成為胃癌領(lǐng)域繼HER2之后的第二個(gè)重要靶點(diǎn)。

       結 語(yǔ)

       ASKB589邁入關(guān)鍵臨床3期，將本已“風(fēng)頭無(wú)兩”的CLDN18.2靶點(diǎn)再次暴露在聚光燈下。2023 ESMO大會(huì )召開(kāi)在即，期待創(chuàng )勝集團和其他企業(yè)帶來(lái)更多關(guān)于CLDN18.2的好消息。而從全球研發(fā)布局來(lái)看，入局者都在圍繞zolbetuximab展開(kāi)角逐，但并未拉開(kāi)太大差距，但競爭格局略顯“白熱化”趨勢，未來(lái)的市場(chǎng)贏(yíng)家，除了需要過(guò)硬的藥物創(chuàng )新實(shí)力外，或許還更需要成熟的商業(yè)化能力。