10月19日，筆者在瑞典Lund參加了Öresund Peptide Syposium并做了一場(chǎng)報告。在這個(gè)北歐多肽論壇中，筆者注意到了來(lái)自西蘭制藥（Zealand Pharma）的計算化學(xué)和機器學(xué)習專(zhuān)家Octav Caldararu博士做的有關(guān)口服多肽機器學(xué)習的報告，闡述了在開(kāi)發(fā)口服多肽的過(guò)程中需要注意的幾個(gè)關(guān)鍵參數。
Octav Caldararu博士在分析了5339個(gè)多肽藥物或者候選藥物之后發(fā)現，開(kāi)發(fā)口服多肽需要在以下幾個(gè)參數方面加以控制：
氨基酸數量：4-11個(gè)氨基酸（環(huán)肽或交聯(lián)直線(xiàn)肽）
Peff(effective permeability) > 1.0 x 10-6 cm/s
LogP7.4= 1-5
HBD: 6-9
TPSA (Topological Polar Surface Area) ≤ 300 ?2
他通過(guò)一個(gè)具體的口服多肽設計案例，說(shuō)明了以上參數對于多肽口服遞送的重要性。他尤其強調了TPSA在設計口服多肽中的關(guān)鍵角色。
之后筆者又查閱了關(guān)于口服多肽的文獻，Santos et al在ChemMedChem上發(fā)表的Oral Administration of Peptide-Based Drugs: Beyond Lipinski’s Rule，通過(guò)詳盡的統計學(xué)手段，分析了口服多肽在物理化學(xué)參數方面的指標特征。他們的結論與Octav Caldararu博士的觀(guān)點(diǎn)相近，即口服多肽需要在分子量、LogP (親脂性)、HBD和TPSA方面加以控制。除此之外，Santos還論述了分子剛性和可旋轉鍵數量的重要性。
上圖顯示了分子量和親脂性與多肽藥物遞送之間的關(guān)聯(lián)。從分布來(lái)看，口服多肽的分子量在1200 Da.以下（可以粗略地看作12元肽），而且Log在-5到8之間。因此來(lái)看，多肽口服遞送在分子量和LogP上，與利平斯基五規則有一定的出入。利平斯基五規則要求分子量小于500 Da., LogP小于5。
利平斯基五規則
亦稱(chēng)里賓斯基五規則，內容為：
化合物的分子量小于500道爾頓；
化合物結構中的氫鍵給體（包括羥基、氨基等）的數量不超過(guò)5個(gè)；
化合物中氫鍵受體的數量不超過(guò)10個(gè)；
化合物的脂水分配系數的對數值（logP）在-2到5之間；
化合物中可旋轉鍵的數量不超過(guò)10個(gè)。
簡(jiǎn)化后的四規則去掉了關(guān)于可旋轉鍵的數量限制；三規則進(jìn)一步去掉了對氫鍵受體數量的限制。四規則和三規則有時(shí)仍然被稱(chēng)作“五規則”，這里的五指的是各條規則的判別值均為5的倍數。
圖2顯示了氫鍵受體數量（HBA）和氫鍵供體數量（HBD）與遞送方式之間的關(guān)聯(lián)。從該圖中可以看出，大多數口服多肽的HBA在50以下，HBD在25以下，恰好是利平斯基五規則在各自方面的5倍（HBA不超過(guò)10，HBD不超過(guò)5）。
除了利平斯基五規則的四條規則之外，其他評估多肽藥物口服遞送的指標還包括：
分子柔性（通過(guò)自由旋轉鍵的數量number of freely rotatable bonds，NRB 來(lái)衡量）
拓撲極性表面積（TPSA, Topological Polar Surface Area）
sp3雜化碳原子分數（Fsp3，fraction of sp3-hybridized carbon atoms)
酰胺鍵與水之間形成氫鍵，這對于多肽的口服生物利用度和細胞膜滲透具有不利影響，這恰好是多肽分子不利于口服遞送的原因之一，因為多肽的肽鏈骨架就是酰胺。高極性表面積也非常不利于口服遞送。
Veber等人曾經(jīng)歸納出口服多肽的NRB應該小于10，即剛性對于多肽的口服生物利用度是有利的，這也是像cyclosporine A這樣的多肽能夠實(shí)現口服遞送的原因所在，也是多肽環(huán)化可能會(huì )對口服遞送產(chǎn)生積極影響的理論基礎。盡管環(huán)化可以減少N-端和C-端兩個(gè)電荷，增加一定的親脂性，但它的關(guān)鍵作用并不在此，而可能是增加多肽的剛性。
芳香環(huán)、sp3碳和手性碳的特征表明，具有空間三維度，而不是過(guò)于“平坦”的多肽有利于口服遞送。Fsp3的定義是sp3雜化碳原子數除以總碳數?？诜牡腇sp3小于47%。這是一條沒(méi)有被列入利平斯基五規則的指標。圖3顯示了Fsp3和NRB以及口服多肽之間的關(guān)聯(lián)性。數據分析顯示，口服多肽的可旋轉鍵NRB通常在20個(gè)以下，平均Fsp3為55%。目前，與口服小分子藥物相比，NRB增加了100%，Fsp3增加了 8%。
Veber等人觀(guān)察到口服多肽藥物的TPSA （拓撲極性表面積）通常小于140?2（圖4）。TPSA也是在這次?resund Peptide Symposium的報告中被著(zhù)重強調的關(guān)鍵參數。
以上口服多肽數據，揭示出了多肽口服遞送條件在利平斯基五規則基礎上的延伸。具有口服遞送潛質(zhì)的多肽藥物，可能會(huì )在以下幾個(gè)指標上所有限制：
分子量小于700
0≤ LogP ≤7
HBD≤5
TPSA≤200 ?2
NRB≤20
除此之外，研究者還給出了不同百分比的口服多肽對應的這些參數數值（表1）。
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