PD-1賽道愈發(fā)內卷，全球藥企都在尋找“下一個(gè)PD-1”。
伴隨自身釋放出的泛癌藥潛力，及吉利德、艾伯維和輝瑞等MNC巨頭的助力，CD47賽道逐漸火熱，CD47靶點(diǎn)的戰國時(shí)代也正式開(kāi)啟。
01
下一個(gè)PD-1？
沒(méi)那么簡(jiǎn)單
盡管如今PD-1已成“內卷之王”，但淹沒(méi)不了它成就年銷(xiāo)售額幾十億美元甚至超百億美元“全球藥王”的歷史。
由于CD47的作用機制與PD-1類(lèi)似，又能廣泛表達在不同的癌細胞，所以CD47被看成是下一個(gè)PD-1。
從作用機制看，CD47與SIRPα結合后向巨噬細胞傳遞“別吃我”信號，從而抑制其吞噬作用，同時(shí)也造成巨噬細胞無(wú)法將腫瘤抗原提呈給特異性免疫細胞。因此，阻斷CD47-SIRPα通路具備泛癌種治療的潛力，總體作用機制和PD-1/PD-L1有諸多相似之處。
正因如此，全球藥企都希望再現PD-1的傳奇，從CD47賽道中挖出下一個(gè)“全球藥王”。
據統計，目前全球已有超百款針對CD47靶點(diǎn)的藥物處于臨床研究階段，涉及單抗、雙抗和融合蛋白等藥物類(lèi)型。其中，僅國內就有36款產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，涉及天境生物、康方生物和信達生物等超30家藥企。
不過(guò)，由于CD47容易出現安全性問(wèn)題，研發(fā)失敗率高，至今沒(méi)有一款CD47靶向藥物能獲批上市。
圖片來(lái)源：廣發(fā)證券
這是因為，CD47不光表達在腫瘤細胞，還表達在人體內紅細胞上，在殺傷腫瘤時(shí)會(huì )波及到紅細胞，引發(fā)貧血、血小板減少癥等血液毒 性問(wèn)題。
此前已有不少CD47在研藥物栽在了安全性問(wèn)題上。例如，此前有3款在研藥物都因發(fā)生嚴重溶血反應而折戟沉沙。
可見(jiàn)，由于結構的獨特性、表達的廣泛性、臨床驗證安全隱患較大和技術(shù)門(mén)檻較高等多因素制約，靶向CD47藥物的研發(fā)難度顯著(zhù)高于抗PD-1單抗，CD47想成為“下一個(gè)PD-1”并不容易。
02
針對Fc結構域的改造策略，
為何接連敗北？
為了解決細胞毒素的問(wèn)題，各大藥企都采取了不同的研發(fā)策略。
在CD47藥物研發(fā)上，抗體亞型的選擇十分關(guān)鍵。一般而言，針對免疫細胞上靶點(diǎn)，多選IgG4抗體，如K藥、O藥；針對腫瘤細胞表面靶點(diǎn)，多選擇IgG1抗體，如美羅華、赫賽汀等。
由于CD47在腫瘤細胞表面表達，理論上應選擇Fc效應器功能最強的IgG1型抗體，但由于CD47在正常細胞中的廣泛表達，IgG1抗體血液毒 性問(wèn)題可能難以解決。
這意味著(zhù)，IgG1單藥可以展現出一定的抗腫瘤活性，但可能存在安全性問(wèn)題。而臨床上，Fc效應器功能較弱的IgG4、IgG2亞型單抗單藥基本無(wú)效，多以聯(lián)合用藥為主。
圖片來(lái)源：宜明昂科招股書(shū)
為此，吉利德Magrolimab選擇在Fc端采用IgG4亞型而非IgG1亞型，通過(guò)削弱抗體的殺傷力來(lái)實(shí)現減毒目標，并選擇聯(lián)合化療藥物阿扎胞苷治療高風(fēng)險AML（急性髓系白血?。┖蚆DS（骨髓增生異常綜合征，無(wú)法進(jìn)行誘導化療的患者）。
但最終結果說(shuō)明，這一策略行不通。
圖片來(lái)源：廣發(fā)證券
另一邊，ALX Oncology同樣在Fc結構域上做文章，卻是采取讓“Fc域”滅活的策略。
由于失活突變的Fc域無(wú)法募集巨噬細胞，因而不會(huì )對紅細胞造成傷害。實(shí)際上是放棄了CD47抗體引發(fā)的殺傷作用，僅利用其將腫瘤細胞充分暴露，聯(lián)合其他療法殺死腫瘤。
但是，這種研發(fā)策略仍未改變CD47靶向藥對紅細胞的強結合特性，依然會(huì )發(fā)生影響療效的“抗原沉默效應”，依舊行不通。
03
新策略、新技術(shù)路線(xiàn)，
CD47靶點(diǎn)的“戰國時(shí)代”
針對Fc結構域的改造策略接連敗北，最終能否成藥的希望，便落在了針對CD47親和力的改造策略和雙抗的嘗試上。
所謂針對CD47親和力的改造策略，其實(shí)就是只結合腫瘤細胞的CD47，不結合紅細胞等正常組織的CD47，實(shí)現方式有兩種：要么利用特殊的SIRPα結合CD47的結構域，要么篩選只針對腫瘤CD47的特殊偏向性抗體。
例如，輝瑞斥資22.6億美元收購的Trillium Therapeutics，以及國內藥企宜明昂科、天境生物和康方生物，都是采取這種策略來(lái)研發(fā)CD47藥物。
圖片來(lái)源：宜明昂科招股書(shū)
Trillium Therapeutics的改造策略是利用特殊的SIRPα結合CD47的結構域，通過(guò)天然變體V2的Domain1（一種特殊的SIRPα亞型）來(lái)結合腫瘤細胞表面的CD47，研發(fā)了針對IgG1的TTI-621和針對IgG4的TTI-622兩種均沒(méi)有紅細胞毒 性的融合蛋白管線(xiàn)。
宜明昂科也采用了上述改造策略，不過(guò)結構設計存在差異。
據招股書(shū)顯示，宜明昂科開(kāi)發(fā)的IMM01（SIRPαV2D1-Fc融合蛋白）具有與CD47結合的一個(gè)工程化的人類(lèi)SIRPα結構域，在體外研究中，并不與人體紅細胞結合，并對該結構域采取了去糖基化的修飾，降低了該分子的免疫原性，減少血液毒 性，避免抗原沉默，并具有更好的藥代動(dòng)力學(xué)特征。
另外，IMM01選擇了具有Fc受體結合能力更強的lgG1型抗體，能引發(fā)更強的Fc效應功能，使其能夠發(fā)揮對巨噬細胞的全面激活屬重要的雙重作用機制，兼顧了療效和安全性。
目前，宜明昂科布局了7款CD47藥物，其中進(jìn)度最快的IMM01正在推進(jìn)多項聯(lián)合療法（包括阿扎胞苷、替雷利珠單抗、伊尼妥單抗、硼替佐米+地塞米松）。
圖片來(lái)源：宜明昂科官網(wǎng)
另一邊，天境生物和康方生物選擇篩選只針對腫瘤CD47的特殊偏向性抗體的改造策略。
其中，天境利用紅細胞反向篩選方式篩選到主要結合腫瘤CD47的抗體Lemzoparlimab（TJC4，來(lái)佐利單抗），并選擇IgG4亞型，不過(guò)臨床研究結果顯示，在未采用“預激劑量”給藥的 情況下均顯示出良好的安全性和耐受性，此前已于2023年4月在中國啟動(dòng)了治療MDS的Ⅲ期臨床研究。
康方也基于反向篩選思路開(kāi)發(fā)了Ligufalimab（AK117，萊法利單抗），同樣選擇IgG4亞型抗體。根據臨床研究顯示，無(wú)論單藥或聯(lián)合化療、聯(lián)合雙抗±化療，AK117在血液瘤或實(shí)體瘤 中總體安全性良好且無(wú)種族差異，而且AK117是目前國內唯一針對三陰乳腺癌適應癥的CD47靶向藥物，聯(lián)合阿扎胞苷治療MDS的隨機、雙盲、全球多中心II期臨床研究已于9月26日獲FDA批準。
另外，信達生物研發(fā)了CD47單抗Letaplimab（IBI188），正在開(kāi)展非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等多種適應癥。根據Ia期臨床研究結果顯示，IBI188安全性良好，單藥使用后整體貧血發(fā)生率為15%，3例3/4級不良反應。
除了上述研發(fā)策略外，目前市場(chǎng)上也有一些藥企嘗試多種雙抗的研發(fā)，包括CD47/PD-L1雙抗（如邁威生物的6MW3211、百奧泰的BAT7104）和CD47/CLDN18.2雙抗（如康方的AK132、寶船生物的BC007）。
04
結語(yǔ)
國產(chǎn)藥企在CD47賽道上的布局相當積極，涌現了不少敢于嘗試的探索者，既有不同以往的研發(fā)策略，也囊括了單抗、聯(lián)合用藥、融合蛋白和雙抗等各種技術(shù)路線(xiàn)。
不過(guò)，國產(chǎn)藥企若想先于海外藥企摘得全球首 款CD47藥物，還需時(shí)間驗證。
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