2023年8月15日，國家藥典委員會(huì )官網(wǎng)發(fā)布“關(guān)于征求《中國藥典》9個(gè)金屬類(lèi)藥包材通則意見(jiàn)的函”，擬對2025年版《中國藥典》新增收入的5400《藥品包裝用金屬組件和容器》進(jìn)行征求意見(jiàn)，公示期自發(fā)布之日起1個(gè)月。這是根據中國藥典2025版藥包材標準體系的整體規劃和編制思路，規定了藥品包裝系統用金屬組件和容器研發(fā)、生產(chǎn)、使用、質(zhì)量控制時(shí)應當符合的基本要求。本文對5400《藥品包裝用金屬組件和容器》要點(diǎn)進(jìn)行了整理，供大家參考。
一、了解藥品包裝材料——金屬包裝相關(guān)術(shù)語(yǔ)
(1) 藥品包裝材料
簡(jiǎn)稱(chēng)藥包材，是指直接接觸藥品的包裝材料和容器，它可保護藥品免受環(huán)境影響并保持藥品的原有屬性；藥包材是藥物制劑的重要組成部分，合格的藥包材是保證藥物制劑發(fā)揮其療效的前提，按材料組成分類(lèi)，常見(jiàn)的藥包材主要有六大類(lèi)品種包裝：塑料包裝、玻璃包裝、橡膠包裝、金屬包裝、預灌封包裝以及其他包裝。
(2) 藥品包裝用金屬材料
在正常使用條件下，預期或已經(jīng)應用于藥品包裝的各種金屬（包含各種金屬鍍層及合金以及配合使用的金屬）材料。
(3) 藥品包裝用金屬組件
在正常使用條件下，預期或已經(jīng)應用于藥品包裝的各種金屬（包含各種金屬鍍層及合金）材料經(jīng)鍛造、拉伸、壓延等工藝等制成的一定形式的金屬包裝組件。
(4) 藥品包裝用金屬容器
在正常使用條件下，預期或已經(jīng)應用于藥品包裝的各種金屬（包含各種金屬鍍層及合金）材料制成的容器。
二、了解藥品包裝材料——金屬包裝分類(lèi)
目前我國YBB藥用包材標準僅涉及8個(gè)金屬類(lèi)藥包材標準，如下表：
新通則根據藥用金屬組件與容器可從直接接觸類(lèi)型、劑型用途、金屬基材等方面進(jìn)行分類(lèi)，如下表：
三、藥品包裝用金屬組件和容器質(zhì)量控制要求有哪些？
金屬組件與容器應按照質(zhì)量風(fēng)險控制等要求，選擇適當的質(zhì)量要求項目，制定產(chǎn)品的企業(yè)標準或質(zhì)量協(xié)議，并根據生產(chǎn)和使用的風(fēng)險管理要求制定檢驗規則。在生產(chǎn)和使用過(guò)程中，應根據特定制劑的需求，包括但不限于本通則的規定，在品類(lèi)通則項下選用適宜的項目進(jìn)行檢查。對于與安全直接或間接相關(guān)的檢查項目，一般應采用限度指標加以控制，質(zhì)量控制項目如下：
1.鑒別
所用金屬基材和鍍層等材料成分應與產(chǎn)品所定義或標識成分、牌號的相應成分一致，按照供需雙方確認的檢驗頻率，金屬基材按照金屬材料元素含量測定法（通則4250），成分和/或雜質(zhì)含量應符合企業(yè)標準或質(zhì)量協(xié)議相關(guān)規定。通過(guò)原料成分的限制要求，明確原料生產(chǎn)供應商在供應鏈中的責任和義務(wù)，包括原材料質(zhì)量控制和信息傳遞的責任和義務(wù)。
2.理化性能
對金屬類(lèi)材料的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，按照劑型的風(fēng)險程度結合產(chǎn)品特點(diǎn)，建立相關(guān)限度指標。金屬容器類(lèi)包裝：取完整樣品適量，按照藥包材溶出物測定法（通則4204） 采用浸提介質(zhì)水、4%乙酸、50%乙醇灌裝至標示容量70℃±2℃保持24h，采用浸提介質(zhì)正己烷灌裝至標示容量58℃±2℃保持24h，藥品包裝用金屬組件和容器溶出物制備詳見(jiàn)表1。
表1藥品包裝用金屬組件和容器溶出物制備
照藥包材溶出物測定法（通則4204） 測定以下項目。
2.1易氧化物
按照表1 制備樣品溶液，取水提取液藥包材溶出物測定法（通則4204）測定，應符合表2的規定。
2.2 不揮發(fā)物
按照表1 制備樣品溶液，取有機可提取物溶液按照藥包材溶出物測定法（通則4204），應符合表2的規定。
2.3 總有機碳（TOC）
按照表1 制備樣品溶液，取水提取物溶液按照藥包材溶出物測定法（通則4204），參考制藥用水中總有機碳測定法（通則0682），應符合表2的規定。
表2 藥品包裝用金屬組件和容器溶出物指標
2.4 金屬離子
基于目前國內已經(jīng)轉化應用ICH Q3D 要求對藥品中有害元素進(jìn)行質(zhì)量控制的現狀通則5400 增加金屬離子檢查項目，關(guān)注金屬材料配方及有害元素種類(lèi)，按照1類(lèi)、2A類(lèi)、3類(lèi)、其他元素分別建立關(guān)注及考察元素范圍等。關(guān)注金屬材料配方及工藝中的有害元素種類(lèi)，元素雜質(zhì)檢查參照ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導原則，為吸入、腸外、皮膚、經(jīng)皮和口服給藥等途徑提取元素雜質(zhì)的安全性評估提供指導，識別已知或潛在元素雜質(zhì)的來(lái)源，結合藥品質(zhì)量要求，對雜質(zhì)元素進(jìn)行風(fēng)險評估。由于用于藥品包裝用金屬組件和容器的配方組成已知，ICH Q3D 元素雜質(zhì)指導原則為毒理學(xué)關(guān)注的每個(gè)元素建立了允許的每日暴露（PDE），并采用基于風(fēng)險的方法來(lái)控制藥品中的元素雜質(zhì)。
驗收標準：按照表1 直接接觸藥品的藥品包裝用金屬組件和容器溶出物制備模擬選擇合適的浸泡介質(zhì)，參照表3進(jìn)行元素評估，對可提取元素參照ICH Q3D程序相一致的定量毒理學(xué)安全風(fēng)險評估，酌情使用ICH Q3D PDE值，參照30%的閾值用于確定是否需要控制特定可提取元素的手段。同時(shí)參照表3關(guān)注材料中的其他類(lèi)型元素結合藥品制劑形式建立評估方法，評估包裝材料的影響。
表3 根據ICH Q3D分類(lèi)情況關(guān)注的金屬離子
2.5 涂料單體遷移量
對于使用有機涂層涂料的金屬組件與包裝，需關(guān)注涂層涂料單體的遷移（包含但不限于雙酚A、對苯二甲酸、丙烯酸、己內酰胺、丁二醇、甲醛等*）按照表1 直接接觸藥品的藥品包裝用金屬組件和容器溶出物制備，基于劑型的風(fēng)險程度設立限度指標，應符合品類(lèi)通則、企業(yè)標準或質(zhì)量協(xié)議的規定。
備注*包含不限于上述涂層涂料單體，藥包材生產(chǎn)和使用方應該結合使用的涂層涂料類(lèi)型制定適合的涂層涂料單體標準和指標，并制定相關(guān)的協(xié)議。
2.6內涂層連續性：
對于使用內涂層和鍍層的金屬容器，依照金屬內涂層連續性測定法（通則 4058）檢查，測定電流不得過(guò)40mA。
2.7 耐腐蝕性能：
適用時(shí)，對于直接接觸藥品的金屬組件和容器，依照金屬耐腐蝕性能測定法（通則4050）檢查，應未見(jiàn)明顯腐蝕。
3. 其他要求——無(wú)菌、微生物限度或生物負載
結合實(shí)際情況，根據不同用途及生產(chǎn)使用方式選擇相應的無(wú)菌、微生物限度或生物負載等進(jìn)行檢查。
參考文獻
[1] www.chp.org.cn
作者簡(jiǎn)介: 滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。
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