曾幾何時(shí)，在PD-1/L1靶點(diǎn)“霸屏”腫瘤免疫治療賽道的洪流下，CD47靶點(diǎn)被譽(yù)為PD-1/L1的“繼承者”，讓多家跨國藥企前仆后繼。
而CD47抗體在研藥物開(kāi)發(fā)的波折，讓獵足的跨國藥企苦惱，也讓躍躍欲試的觀(guān)望者止步。
近日，CD47賽道“種子選手”——宜明昂科正式通過(guò)港交所聆訊，IPO上市在即，無(wú)疑透露出CD47靶點(diǎn)柳暗花明，仍值得一拼的信號。
作為PD-1/L1的“繼承者”，CD47能否一戰？
01
CD47靶點(diǎn),
PD-1的“繼承者”
據悉，CD47靶點(diǎn)通過(guò)與巨噬細胞上表達的擬制性受體SIRPα結合，傳達“別吃我”信號以擬制巨噬細胞的腫瘤吞噬作用，靶向CD47藥物通過(guò)阻斷“別吃我”信號，以及通過(guò)Fc-Fcγ受體結合激活“吃我”信號，完全激活巨噬細胞，從而增強T細胞對腫瘤的殺傷力。
圖片來(lái)源：宜明昂科招股書(shū)
盡管PD-1/L1抗體作為T(mén)細胞免疫檢查點(diǎn)擬制劑，已臨床用于諸多癌癥，但其在幾乎所有的腫瘤適應癥中的響應率仍然較低，單藥治療的大部分腫瘤響應率不超20%，甚至低于10%，換而言之，只有約10%至25%的患者能夠從PD-1/L1單藥治療中獲益。
圖片來(lái)源：宜明昂科招股書(shū)
巨噬細胞作為一種主要的抗原呈遞細胞，可釋放招募T細胞的細胞因子和趨化因子，從而提高T細胞免疫反應，靶向CD47藥物的魅力由此而來(lái)，引得不少知名藥企和初創(chuàng )Biotech藥企競“折腰”。
在開(kāi)辟CD47的征程上，主要分為融合蛋白、單克隆抗體和雙特異性分子三條道路，據公開(kāi)的臨床數據顯示，在一眾CD47研發(fā)藥企中，只有宜明昂科和輝瑞（Trillium）兩家藥企，在單藥治療臨床試驗中觀(guān)察到完全緩解(CR)，并顯示出耐受良好的安全性，這得益于CD47靶向融合蛋白，在體外不與紅細胞結合，因此，宜明昂科的IMM01和輝瑞（Trillium）的TTI-621，可使用具有Fc受體結合能力更強的IgG1Fc，引發(fā)更強的Fc效應功能。
雖然輝瑞（Trillium）的TTI-622走的也是融合蛋白路線(xiàn)，但采用Fc功能較弱的IgG4 Fc，導致單藥治療外周T細胞淋巴瘤(PTCL)及彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的完全緩解(CR)率低于IgG1Fc的TTI-621。
圖片來(lái)源：宜明昂科招股書(shū)
據統計，全球管線(xiàn)中有處于臨床階段的靶向CD47融合蛋白產(chǎn)品的僅有宜明昂科、輝瑞（Trillium）、ALX Oncology、尚健生物等藥企，由于A(yíng)LX Oncology的ALX-148含有一種不具備Fc功能的失活I(lǐng)gG1 Fc，導致其單藥治療臨床試驗中未觀(guān)察到完全緩解。
宜明昂科作為CD47賽道“種子選手”，融合蛋白路線(xiàn)的選擇，讓其脫穎而出，管線(xiàn)產(chǎn)品IMM01是國內首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的SIRPα融合蛋白，能夠與輝瑞（Trillium）并列稱(chēng)雄。
資料來(lái)源：宜明昂科招股書(shū)
值得注意的是，在最有可能突破CD47的融合蛋白路線(xiàn)上，聯(lián)用成了藥企間共性突破點(diǎn)，雖然單藥臨床試驗的暫停在一定程度上影響了研發(fā)CD47的激情，但聯(lián)用的一旦突破，同樣意味著(zhù)CD47從無(wú)到有的開(kāi)局，不管“白貓”還是“黑貓”，誰(shuí)先逮住“老鼠”才是“好貓”，破局不可成藥才是現在的關(guān)鍵。
02
打開(kāi)想象空間，
宜明昂科的下一步棋
隨著(zhù)技術(shù)迭代，CD47靶點(diǎn)正逐步打開(kāi)想象空間。
相比單克隆抗體，雙特異性分子同時(shí)識別并特異性結合兩個(gè)表達或靶點(diǎn)，是如今最火熱療法之一，例如康方生物，把握“時(shí)尚”，憑借雙特異性抗體藥物一局定乾坤，從2021年虧損6.91億到2023年H1盈利超23億。
盡管CD47藥物還未問(wèn)世，靶向CD47的雙特異性分子研發(fā)依然不乏“想象者”。據統計，全球共有24個(gè)CD47雙特異性分子處于臨床階段，值得一提的是，宜明昂科擁有3款，分別為IMM2520、IMM0306和IMM2902，和尚健生物并列為數量最多的藥企。
圖片來(lái)源：宜明昂科招股書(shū)
值得關(guān)注的是，IgG1優(yōu)勢在一定程度上也影響了CD47雙特異性分子的潛在價(jià)值，輝瑞憑借PF-07257876抓住了其精髓，而宜明昂科則更勝一籌，IMM2520在2022年底已分別獲得了國家藥監局和美國FDA的IND批件，IMM0306和IMM2902均是全球首 個(gè)進(jìn)入臨床階段的同類(lèi)型藥物。
宜明昂科的管線(xiàn)中，還隱藏著(zhù)更具潛力靶點(diǎn)——CD24。
CD24與一種廣泛表達于巨噬細胞、自然殺傷細胞、T細胞和B細胞等各種免疫細胞表面的抑制性受體Siglec-10相互作用，因此，CD24靶向藥物通過(guò)阻斷CD24/Siglec-10信號通路，在治療多種腫瘤適應癥方面有巨大潛力，而進(jìn)入臨床階段的CD24靶向候選藥物，僅有一款在近期獲得美國FDA的IND批件。
圖片來(lái)源：宜明昂科招股書(shū)
據宜明昂科官網(wǎng)顯示，其在CD24靶點(diǎn)上同時(shí)布局了IMM47、IMM4701和IMM2547等3個(gè)候選藥物。目前，IMM47正在同時(shí)準備向國家藥監局和美國FDA進(jìn)行IND申請，值得一提的是，IMM4701為雙特異性分子候選藥物，盡管還處于臨床前階段，但可以同時(shí)靶向CD47和CD24，不得不稱(chēng)贊宜明昂科的超前眼光和創(chuàng )新思維。
圖片來(lái)源：宜明昂科官網(wǎng)
03
小結
十年前，沒(méi)人能確定PD-1/L1藥物何時(shí)面世，更沒(méi)人能夠想到PD-1/L1在2022年能創(chuàng )下全球402億美元的銷(xiāo)售額。正是有了藥企孜孜不倦的追求，才有了腫瘤免疫治療時(shí)代的開(kāi)啟。
宜明昂科能否解開(kāi)“爆款”密碼，只待臨床療效的認證。
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