補體系統是先天免疫系統和適應性免疫系統的重要組成部分，激活后參與機體的防御反應及免疫調節，包括增強抗體反應并具有免疫記憶，裂解外來(lái)細胞，清除免疫復合物和凋亡細胞等。

       補體系統有3種不同的激活途徑，即經(jīng)典途徑、凝集素途徑和替代途徑。經(jīng)典途徑是以抗原－抗體復合物結合C1q啟動(dòng)激活的途徑，又稱(chēng)第一途徑或傳統途徑，是抗體介導的體液免疫應答的主要效應方式。旁路途徑是通過(guò)微生物表面等膜性物質(zhì)，從C3 開(kāi)始，由B因子、D因子參與激活過(guò)程，也稱(chēng)第二途徑。凝集素途徑是甘露聚糖結合凝集素（MBL）結合至細菌啟動(dòng)的途徑，其誘導物是機體的炎癥反應急性期時(shí)相蛋白產(chǎn)生的MBL和C反應蛋白，后者與病原體結合而啟動(dòng)繞過(guò)C1的MBL途徑。

       上述三條途徑產(chǎn)生的C5轉化酶，均可裂解C5，引發(fā)共同終末效應，進(jìn)而發(fā)揮其吞噬、裂解細胞、介導炎癥反應、調節免疫應答和清除免疫復合物等多種生物學(xué)效應。

       除了發(fā)揮積極保護作用，研究發(fā)現補體系統一旦失衡或過(guò)度激活便會(huì )導致多種疾病，如眼部疾病、牙周疾病等急性炎癥，自身免疫系統疾病、腫瘤、腎 臟疾病、慢性溶血性疾病和神經(jīng)退行性疾病等。

       同月兩款C5靶向藥獲批

       鑒于補體系統對多種疾病的產(chǎn)生具有重大影響，補體系統逐漸成為新藥研發(fā)布局的熱門(mén)方向。而補體蛋白C5處于級聯(lián)反應末端，靶向其可以調控所有3種不同通路激活的補體信號，因此C5成為補體藥物研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)。

       依庫珠單抗（Eculizumab）

       2007年全球首 款C5靶向補體藥物依庫珠單抗（Eculizumab，商品名Soliris）獲FDA批準，用于治療突發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）。隨后其又被批準用于治療非典型溶血尿毒癥綜合征（aHUS）、視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD）、全身型重癥肌無(wú)力（gMG）。該藥是一種單克隆抗體，通過(guò)與補體蛋白C5結合，抑制末端補體成分C5a和膜攻擊復合物C5b-9的產(chǎn)生發(fā)揮作用。

       雷夫利珠單抗（Ravulizumab）

       2018年全球第二款C5靶向藥雷夫利珠單抗（Ravulizumab，商品名Ultomiris）獲FDA批準，用于治療PNH，隨后該藥又被批準用于治療aHUS、NMOSD和gMG。雷夫利珠單抗是依庫珠單抗的長(cháng)效版本，擁有更長(cháng)的半衰期，給藥頻率更低，而其長(cháng)效作用機制是因為其采用再循環(huán)抗體技術(shù)。雷夫利珠單抗結合補體C5內吞進(jìn)入細胞后，在酸性條件下與新生兒FcRn受體結合，FcRn能保護抗體，不被溶酶體降解，完整的抗體再次離開(kāi)內皮細胞，循環(huán)使用。

       今年8月，全球第三款、第四款C5靶向藥Avacincaptad pegol玻璃體內注射液（商品名：Izervay）、Pozelimab（商品名Veopoz）先后獲FDA批準。

       Avacincaptad pegol

       Avacincaptad pegol是一種新型補體蛋白C5抑制劑，它一款與支化聚乙二醇（PEG）分子共價(jià)結合的RNA適配體，能與補體蛋白C5結合并對其產(chǎn)生抑制作用。8月初，該藥被FDA批準用于治療年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）引起的地圖樣萎縮（GA）

       Pozelimab

       Pozelimab是一種全人源IgG4單克隆抗體，對野生型和變異型人類(lèi)補體蛋白C5具有高度結合親和力，8月中旬被FDA批準用于治療成人和1歲以上的CD55缺陷型蛋白丟失性腸?。–HAPLE）。CHAPLE是一種極度罕見(jiàn)的遺傳性免疫疾病，由CD55基因突變導致補體系統過(guò)度激活引起。CD55是一種調節人體補體系統的蛋白質(zhì)，如果沒(méi)有適當的CD55調控，補體系統可能會(huì )攻擊正常細胞，造成上消化道的血管和淋巴管的損害，并導致蛋白質(zhì)和血細胞的損失。

       多款C5靶向藥即將出線(xiàn)

       此外，目前全球還有多款在研C5靶向藥已進(jìn)入臨床試驗階段，詳見(jiàn)下表。研發(fā)進(jìn)度上，羅氏的Crovalimab和優(yōu)時(shí)比/Ra Pharmaceuticals的Zilucoplan均已申報上市。

       Crovalimab

       Crovalimab是新一代C5循環(huán)抗體，可以更高效地清除體內的C5，同時(shí)具有更長(cháng)的半衰期、更便利的給藥方式。2022年8月，該藥治療PNH的上市申請在國內獲CDE受理，且該適應癥上市申請被CDE納入優(yōu)先審評。

       Zilucoplan

       Zilucoplan是一款經(jīng)皮下給藥的新型大環(huán)肽類(lèi)C5抑制劑，被開(kāi)發(fā)用于治療gMG以及其他基于補體介導的罕見(jiàn)疾病。2022年11月，該藥治療gMG的上市申請在歐美進(jìn)入審查。

       整體來(lái)看，C5靶向藥已進(jìn)入收獲期，今年已經(jīng)有兩款藥物獲批上市，而且Nomacopan、Cemdisiran等3款藥物也已經(jīng)入3期臨床。

       藥物類(lèi)型上，C5靶向藥藥物類(lèi)型愈發(fā)多樣，大部分為單抗。

       Nomacopan

       Nomacopan是一種重組小蛋白，高度可溶且穩定，作用于補體成分C5，能防止C5a的釋放和C5b-9（又名膜攻擊復合物）的形成，同時(shí)也能特異性地抑制白三烯B4（LTB4）。

       Cemdisiran

       Cemdisiran是一款C5靶向RNAi治療藥物，與 N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）配體結合，可用于治療補體介導的疾病。在皮下給予Cemdisiran后，GalNAc 配體部分與肝細胞上表達的去唾液酸糖蛋白受體 (ASGPR) 特異性結合并被其吸收。在細胞內，siRNA與C5 mRNA結合從而抑制C5的翻譯和表達。

       Gefurulimab

       Gefurulimab是Alexion Pharmaceuticals開(kāi)發(fā)的第三代C5抑制劑，是一種迷你雙抗（25kD），只包含了靶向C5的抗體重鏈可變區（VH）和與白蛋白（Albumin）特異性結合的抗體片段。較小的分子量可以帶來(lái)更好的滲透性，并且與白蛋白的結合能夠延長(cháng)其半衰期。ALXN1720有望成為一款可居家用藥的每周1次的皮下注射療法。

       KP104

       KP104是一種全球首 創(chuàng )的補體雙靶點(diǎn)生物制劑，旨在同時(shí)選擇性抑制補體旁路和終端途徑，通過(guò)調節對疾病發(fā)展至關(guān)重要的補體活化級聯(lián)中的兩個(gè)單獨的限速步驟，為抑制補體提供一種強有力且可能更加有選擇性的精準治療方法。

       LP-005

       LP-005是天辰生物基于自主研發(fā)的iCibitorTM技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)的第一款補體雙功能抗體，擬用于多種補體相關(guān)罕見(jiàn)病和常見(jiàn)病的治療。不同于全球范圍內多款在研的補體藥物，LP-005能夠同時(shí)作用于補體系統兩個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)，在某些疾病上有潛力獲得比單靶點(diǎn)阻斷更好的治療效果，另一方面LP-005對補體不止一條通路具有阻斷效果，也令其具有對更多適應癥的拓展潛力。今年6月，該藥在國內獲批臨床，用于治療成人PNH。

       適應癥上，除了已獲批的適應癥，在研補體蛋白C5靶向藥還被開(kāi)發(fā)用于治療COVID-19感染、大皰性類(lèi)天皰瘡、系統性紅斑狼瘡等。

       C5靶向藥引發(fā)醫藥領(lǐng)域重磅收購

       值得一提的是，圍繞補體蛋白C5靶向藥全球藥企達成了數項合作/交易。2019年1月，藥明生物與北?？党尚茧p方進(jìn)一步擴大罕見(jiàn)病領(lǐng)域戰略合作關(guān)系，藥明生物將賦能北?？党砂l(fā)現、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化四個(gè)新的針對罕見(jiàn)遺傳慢性疾病的候選藥物。今年6月，北?？党尚己献魉幬颫moprubart注射液在中國進(jìn)行的1b期PNH臨床試驗取得積極初步結果。

       2019年4月，再生元和行業(yè)領(lǐng)先的RNAi療法公司Alnylam Pharmaceuticals宣布達成一項合作協(xié)議，共同發(fā)現、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化RNAi療法，治療眼科疾病和中樞神經(jīng)系統，以及肝 臟中表達的幾種靶標。目前，雙方合作開(kāi)發(fā)的C5靶向RNAi療法Cemdisiran已進(jìn)入3期臨床。

       Alexion Pharmaceuticals是補體藥物領(lǐng)域的領(lǐng)軍企業(yè)，2020年12月，阿斯利康宣布斥資390億美元收購Alexion Pharmaceuticals，將后者多款補體藥物收入麾下。

       2022年7月，Iveric Bio與DelSiTech簽訂一項全球許可協(xié)議。據協(xié)議，Iveric可使用 DelSiTech 的緩釋技術(shù)開(kāi)發(fā)Zimura（即Izervay）的新配方，同時(shí)Iveric Bio將向DelSiTech 支付1250000 歐元的預付款。今年5月，安斯泰來(lái)宣布斥資59億美金收購Iveric Bio公司，將Izervay納入囊中。

       總結

       補體蛋白C5是非常成功的一個(gè)補體藥物靶點(diǎn)，首 款藥物Soliris 2020年銷(xiāo)售額高達40.64億美元，2022年銷(xiāo)售額為37.62億美元。第二款藥物Ultomiris 2022年銷(xiāo)售額高達19.65億美元，今年上半年其銷(xiāo)售額達13.64億美元，看來(lái)今年穩妥進(jìn)入20億美元行列。已出線(xiàn)藥物的成功將給后繼者以信心，進(jìn)一步加速該賽道的競爭?？傮w來(lái)看，補體蛋白C5賽道已進(jìn)入收獲期，近幾年預計將陸續有新藥獲批。