近日，武田（Takeda）在公布2023年Q1（2023.4-2023.6）業(yè)績(jì)的同時(shí)，宣布其口服EGFR Exon20ins（20號外顯子插入突變）抑制劑Exkivity (莫博賽替尼，Mobocertinib) 一線(xiàn)治療EGFR Exon20ins突變的非小細胞肺癌（NSCLC）的III期EXCLAIM-2試驗因無(wú)效而終止。

       圖片來(lái)源：武田2023一季報

       作為一款靶向EGFR Exon20ins突變的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI)，Mobocertinib于2021年9月獲FDA加速批準，用于治療在含鉑化療治療期間或治療后進(jìn)展的局部晚期或轉移性的EGFR Exon20ins突變陽(yáng)性的NSCLC成年患者。

       在2021年ASCO年會(huì )上公布的數據顯示，EGFR Exon20ins突變陽(yáng)性NSCLC患者的客觀(guān)緩解率（ORR）為28%，疾病控制率（DCR）為78%，中位緩解持續時(shí)間（DoR)為17.5個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS）為7.3個(gè)月，中位總生存期（mOS）為24個(gè)月。安全性與EGFR TKI的已知安全性一致。

       2023年1月，Mobocertinib獲NMPA批準正式進(jìn)入中國，用于治療含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶EGFR Exon20ins突變的局部晚期或轉移性NSCLC患者，成為國內首 個(gè)用于EGFR Exon20ins突變的藥物。

       就在大家對Mobocertinib一線(xiàn)治療充滿(mǎn)希望時(shí)，迎來(lái)Mobocertinib一線(xiàn)治療失敗的消息，那么，靶向EGFR Exon20ins突變的藥物還有哪些值得期待？

       01

       EGFR Exon20ins成藥難在哪？

       EGFR Exon20ins突變是一類(lèi)EGFR突變的亞型，是繼EGFR19外顯子缺失（19-Del）和21外顯子L858R點(diǎn)突變（21-L858R）兩大常見(jiàn)突變外EGFR的第三大突變。其空間構象與野生型EGFR非常相似，還有著(zhù)相似的結合模式和表觀(guān)親和力，這就導致其安全治療窗很窄，讓開(kāi)發(fā)兼顧療效和安全性的靶向藥物難度驟升。

       EGFR各突變類(lèi)型所占比例

       來(lái)源：頭豹研究院

       同時(shí)，EGFR Exon20ins突變的亞型多達近100種，要廣泛覆蓋各突變亞型且具有良好耐受性，對于分子結構設計提出了極高的挑戰。

       在臨床上，一代、二代、三代EGFR TKI藥物對EGFR Exon20ins突變基本都無(wú)效。一項針對全球32項研究的匯總分析顯示，無(wú)論TKI治療、化療或免疫治療，臨床獲益均有限，即便采取化療聯(lián)合TKI，ORR也只有27.5%，意味著(zhù)超過(guò)70%的患者對現有療法沒(méi)有響應。

       很長(cháng)時(shí)間以來(lái)，由于缺乏有效的靶向藥物，EGFR Exon20ins突變在整個(gè)EGFR突變家族中一直籍籍無(wú)名，直到2021年。

       這一年，FDA先后審批通過(guò)了埃萬(wàn)妥單抗（Amivantamab，JNJ-6372）和前面提到的Mobocertinib作為EGFR Exon20ins突變患者的后線(xiàn)治療選擇，同年被寫(xiě)入NCCN指南。

       埃萬(wàn)妥單抗作為一款人源化EGFR-Met雙特異性抗體，是首 個(gè)挑戰EGFR Exon20ins 突變的雙特異性抗體，于2021年5月獲FDA批準上市，用于治療鉑類(lèi)化療后進(jìn)展的EGFR Exon20ins突變的NSCLC患者。

       在針對EGFR Exon20ins突變NSCLC患者開(kāi)展的I/II期開(kāi)放標簽、多中心臨床研究中，結果顯示，中位隨訪(fǎng)19.2個(gè)月時(shí)，ORR為37%，DOR為12.5個(gè)月，中位PFS為6.9個(gè)月，中位OS達到23個(gè)月。各亞組中均顯示出一致的活性，無(wú)論患者的既往治療類(lèi)型以及對既往鉑類(lèi)化療的應答情況均獲益。安全性方面，最常見(jiàn)的不良事件是皮疹（89%）、輸液相關(guān)反應（67%）和甲溝炎（45%）。

       總體而言，埃萬(wàn)妥單抗對于鉑類(lèi)化療經(jīng)治的EGFR Exon20ins突變NSCLC患者具有良好的療效和持久的緩解，并且安全耐受。

       臨床在研EGFR Exon20ins突變藥物

       目前，針對EGFR Exon20ins突變的在研藥物主要分成兩大類(lèi)：一大類(lèi)是大分子單克隆抗體類(lèi)藥物，靶向EGFR蛋白胞外區域阻斷EGFR信號通路，如埃萬(wàn)妥單抗；一類(lèi)是小分子TKI類(lèi)，靶向EGFR蛋白胞內激酶區，如Mobocertinib等。臨床上有多款藥物開(kāi)發(fā)靶向EGFR Exon20ins突變的適應癥。

       部分在研EGFR Exon20ins突變藥物

       來(lái)源：藥渡數據

       舒沃替尼

       舒沃替尼（DZD9008，Sunvozertinib）是江蘇迪哲醫藥研發(fā)的一款口服、針對多種EGFR突變亞型的高選擇性酪氨酸激酶抑制劑，主要針對攜帶EGFR Exon20ins突變的晚期NSCLC患者。舒沃替尼具有更好的靶點(diǎn)選擇性，對野生型EGFR實(shí)現了3～10倍的選擇性。這使得舒沃替尼在臨床上有望獲得更高的安全窗，降低抑制野生型EGFR導致的不良事件發(fā)生率和嚴重程度。

       在2023ASCO年會(huì )上，迪哲醫藥公布了舒沃替尼攻克EGFR Exon20ins突變的兩項研究成果。在首 個(gè)關(guān)鍵研究WU-KONG6的更新結果顯示，在既往化療失敗的EGFR Exon20ins突變型晚期NSCLC患者中，經(jīng)獨立影像評估委員會(huì )（IRC）確認的ORR達60.8%。同時(shí)，另一項海內外I/II期研究的匯總分析顯示，在臨床試驗II期推薦劑量（RP2D劑量，300mg一天一次）下，舒沃替尼一線(xiàn)單藥治療EGFR Exon20ins突變型晚期NSCLC的最 佳客觀(guān)緩解率（BoR）高達77.8%。

來(lái)源：https://conferences.asco.org/am/abstracts

       為進(jìn)一步確認舒沃替尼一線(xiàn)治療EGFR Exon20ins突變患者的療效，迪哲醫藥還開(kāi)啟了評估該產(chǎn)品對比含鉑化療一線(xiàn)治療EGFR Exon20ins突變型NSCLC的全球多中心III期研究（WU-KONG28）。

       YK-029A

       YK-029A是浦合醫藥開(kāi)發(fā)的一款針對EGFR Exon20ins突變的小分子抑制劑，是奧希替尼類(lèi)似藥。在2023ASCO公布的I期臨床數據顯示：73.1%患者達到部分緩解（PR），19.2%患者達到疾病穩定（SD），7.7%患者疾病進(jìn)展。 經(jīng)確認的ORR為73.1%（95%CI 52.21%-99.43%），mPFS為9.3個(gè)月（95%CI 5.85個(gè)月-NE），DCR為92.3%（95%CI 74.87%-99.05%），DOR為7.5個(gè)月（95%CI 3.75個(gè)月-NE），12 個(gè)月生存OS率為83.1%（95%CI 47.17%-95.53%）。

       YK-029A已被CDE擬納入突破性治療品種，用于一線(xiàn)治療EGFR Exon20ins晚期NSCLC。

       YK-029A 試驗結果

       圖片來(lái)源：參考來(lái)源5

       Zipalertinib

       Zipalertinib（CLN-081）可選擇性地靶向作用于 EGFR Exon20ins突變，同時(shí)避過(guò)野生型EGFR細胞。

       I/II期臨床試驗結果表明，Zipalertinib在帶有EGFR Exon20ins突變的復發(fā)或轉移性NSCLC患者中展示出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。在73例參與劑量遞增部分研究的患者中，所有劑量水平的ORR達到了38.4%。

       今年8月3日，再鼎醫藥合作伙伴T(mén)aiho Pharmaceuticals啟動(dòng)了一項Zipalertinib聯(lián)合化療一線(xiàn)治療EGFR Exon20ins突變NSCLC患者的III期REZILIENT3臨床試驗。

       圖片來(lái)源：ClinicalTrials.gov

       EGFR Exon20ins對各類(lèi)現有的EGFR抑制劑均不敏感，是非常難治的EGFR突變亞型，預后較差，被業(yè)內認為是EGFR靶點(diǎn)的最后堡壘。針對EGFR Exon20ins突變的一線(xiàn)治療主要以化療為主，通常選擇培美曲塞聯(lián)合鉑類(lèi)化療，或者化療聯(lián)合貝伐珠單抗。近年來(lái)，隨著(zhù)新藥的不斷問(wèn)世，Exon20ins突變逐漸由籍籍無(wú)名到長(cháng)風(fēng)破浪。期待未來(lái)有更多靶向藥物獲批，EGFR Exon20ins早日迎來(lái)精準治療時(shí)代。

       參考來(lái)源

       Bai, Q., Wang, J., Zhou, X., EGFR exon20 insertion mutations in non–small cell lung cancer: Clinical implications and recent advances in targeted therapies, Cancer Treatment Reviews Cancer Treatment Reviews (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2023.102605.

       Mobocertinib May Offer Effective, Safe Treatment in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutation | IASLC.

       李汶倩,白日蘭,崔久嵬.驅動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌腦轉移患者的靶向治療進(jìn)展[J].中國肺癌雜志,2019,22(11):719-726.

       Zhou C,Ramalingam S,Li B,et al.Mobocertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions:results from the EXCLAIM and pooled platinum-pretreated patient populations.J Thorac Oncol2021;16:S108.

       Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations. 2023 ASCO，poster 9031.