從地 西 泮到格列衛，小分子藥物經(jīng)歷了輝煌的研發(fā)歷史。

       由于小分子藥物需要通過(guò)設計篩選特定結構發(fā)揮作用，研發(fā)難度大。近年來(lái)，隨著(zhù)抗體的發(fā)現和蛋白質(zhì)工程的發(fā)展，針對明確的胞外分泌蛋白或膜上受體靶點(diǎn)，生物制劑尤其是抗體類(lèi)藥物在研發(fā)進(jìn)展上具備顯著(zhù)優(yōu)勢，已誕生了多款重磅藥物。

       相較生物制劑，小分子藥物具有分子量小，可以穿透細胞膜，更易通過(guò)口服方式遞送等優(yōu)點(diǎn)，傳統的生物制劑多采用靜脈或皮下注射方式遞送，口服類(lèi)小分子藥物具有更高的便利性，這點(diǎn)對于慢病患者尤為重要。

       隨著(zhù)藥物發(fā)現技術(shù)的提升（例如，分子庫增加，分子篩選和分子模擬技術(shù)等），原本生物制劑占據優(yōu)勢的靶點(diǎn)領(lǐng)域不斷涌現出小分子藥物競爭者。目前，已有多款小分子在研藥物在自身免疫、代謝類(lèi)疾病領(lǐng)域中取得了積極的臨床數據，小分子藥物有望重回“風(fēng)口”，與生物制劑競爭市場(chǎng)份額。

       小分子創(chuàng )新藥和大分子生物藥的對比

來(lái)源：艾瑞咨詢(xún)

       JNJ-2113（IL-23R抑制劑）

       DC-806（IL-17抑制劑）

       填補銀屑病高效口服藥物空白

       生物制劑是治療銀屑病的主要系統用藥，在治療中重度、難治性及特殊類(lèi)型銀屑病方面有著(zhù)積極有效的作用。目前，我國獲批上市用于治療銀屑病的生物制劑包括腫瘤壞死因子α抑制劑、白細胞介素（IL）12/23抑制劑和白細胞介素（IL）17A抑制劑三大類(lèi)7種制劑。

中國批準上市的用于治療銀屑病的生物制劑

來(lái)源：《中華皮膚科雜志》2021年第12期

       其中，IL-17/23抑制劑的治療效果最為顯著(zhù)，但目前僅有注射類(lèi)生物制劑獲批。

       JNJ-2113

       2023年7月，強生旗下楊森公司宣布，其與Protagonist Therapeutics公司共同研發(fā)的IL-23R口服多肽抑制劑JNJ-2113在一項2b期臨床試驗中，針對中度至重度斑塊狀銀屑病的成年患者，達到了所有主要和次要療效終點(diǎn)。

       主要終點(diǎn)方面，在第16周時(shí)，接受JNJ-2113治療的成年患者（n=212）,達到PASI 75（即與基線(xiàn)相比，銀屑病皮損面積和嚴重程度指數改善75%以上）的比例高于接受安慰劑治療的患者比例（n=43,9.3%）（p≤0.002）。

       次要終點(diǎn)方面，在第16周時(shí)，接受JNJ-2113治療的成年患者達到PASI 100的比例也明顯高于接受安慰劑治療的患者（n=43，0%）（p≤0.002）。

       IL-23/IL-23R信號通路在免疫介導的炎癥性疾病,包括銀屑病的發(fā)病機制中起關(guān)鍵作用。JNJ-2113是一種新型的口服IL-23R多肽抑制劑，不僅能夠高親和力地結合IL-23R，而且可以選擇性地有效阻斷IL-23信號通路及下游炎癥細胞因子的產(chǎn)生。

       楊森表示，針對中度至重度斑塊型銀屑病的3期臨床正在計劃中，JNJ-2113有望填補銀屑病領(lǐng)域高效口服藥物的空白。

       JNJ-2113作用機制

來(lái)源：First-In-Class Oral Peptide Systemically Targeting the Il-23 Pathway

       DC-806

       除了JNJ-2113，另一款用于治療銀屑病的口服IL-17小分子抑制劑DC-806在概念驗證性臨床研究中取得積極的結果。

       在臨床1c期研究中，DC-806高劑量組（800mg，BID）、低劑量組（200mg，BID）和安慰劑組分別招募了8名、13名和11名銀屑病患者。結果顯示，治療4周后，高劑量組銀屑病PASI減少43.7％，而安慰劑組則減少13.3％（p=0.0008）。

DC-806臨床1期試驗療效數據

來(lái)源：DC-806: Phase 1 Topline Results

       此外，與其他治療銀屑病的藥物相比，高劑量DC-806在4周內表現出具有競爭力的療效。目前DC-806正在進(jìn)行2期臨床，以進(jìn)一步優(yōu)化劑量并探索DC-806長(cháng)期使用的治療效果。

       DC-806與其他銀屑病口服藥物療效對比

       （非頭對頭）

       來(lái)源：DC-806: Phase 1 Topline Results

       口服GLP-1RA小分子藥物

       200億$市場(chǎng)的顛覆者

       胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是一種多肽類(lèi) 激素，其受體GLP-1R廣泛分布于全身多個(gè)器官或組織，除胰 腺外還包括中樞神經(jīng)系統、胃腸道、心血管系統、肝 臟、脂肪組織、肌肉等。結合GLP-1被激活后能夠刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，從而促進(jìn)葡萄糖的代謝，降低血糖；此外，GLP-1R還會(huì )抑制胃排空、胃酸分泌和胃動(dòng)力，促進(jìn)飽腹感，降低食欲，從而減少食物和水的攝入，導致體重減輕。GLP-1R已成為治療肥胖和2型糖尿病的重磅靶點(diǎn)。

       早期的GLP-1R激動(dòng)劑主要通過(guò)皮下注射，2019年，諾和諾德研發(fā)的口服司美格魯肽上市，為患者提供了更便捷的治療選擇，此后，口服GLP-1R激動(dòng)劑成為新的研發(fā)方向。

       據統計，2022年，全球GLP-1R激動(dòng)劑的銷(xiāo)售額合計超過(guò)220億美元（中國市場(chǎng)銷(xiāo)售額近60億美元）。與皮下注射相比，口服GLP-1R激動(dòng)劑存在明顯的藥物依從性?xún)?yōu)勢，未來(lái)也勢必將替代部分GLP-1R激動(dòng)劑的使用。

       根據藥渡數據不完全統計，目前全球共有13款GLP-1R激動(dòng)劑口服小分子在研新藥。

       GLP-1RA口服小分子研發(fā)進(jìn)度

       資料來(lái)源：藥渡數據

       其中，禮來(lái)和中外制藥合作研發(fā)的Orforglipron研發(fā)進(jìn)展最快。今年6月，禮來(lái)公布了Orforglipron在肥胖和糖尿病患者中兩項臨床2期研究最新數據。

       肥胖癥方面，36周后，Orforglipron 45mg劑量組減重可達14.7%（基線(xiàn)是109KG），而安慰劑組僅為2.3%。

       Orforglipron的2期減重臨床數據

       來(lái)源：華創(chuàng )證券，禮來(lái)官網(wǎng)

       糖尿病方面，在治療26周時(shí)，糖化血紅蛋白（HbA1c）平均降低2.1%（基線(xiàn)為 8.1%），安慰劑組和度拉糖肽（dulaglutide）組分別為0.4%和1.1%。

       此外，Orforglipron也顯示了對2型糖尿病患者具有明顯的減重效果，減重可達10.1KG（基線(xiàn)為100.3KG），而安慰機組為2.2KG，度拉糖肽組為3.9 kg。

       基于積極的2期試驗結果，目前，禮來(lái)已啟動(dòng)了Orforglipron在糖尿病和肥胖癥中的2項3期臨床試驗。

       MK-0616

       有望成為首 款PCSK9口服抑制劑

       今年3月，默沙東宣布旗下在研產(chǎn)品PCSK9抑制劑MK-0616在2期臨床研究中可顯著(zhù)降低高膽固醇血癥的LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇），達到臨床終點(diǎn)，或有望成為全球首 款口服PCSK9抑制劑。

       2期臨床數據顯示，在第8周時(shí)，相比安慰劑組，6mg/12mg/18mg/30mg四個(gè)劑量組的LDL-C水平較基線(xiàn)分別下降41.2%，55.7%，59.1%和60.9%（P<0.001）。

       各劑量MK-0616均可顯著(zhù)降低受試者的LDL-C水平

       來(lái)源：Merck ACC.23/WCC Investor Event

       另外，次要終點(diǎn)方面也均有所改善。在第8周時(shí)，患者的載脂蛋白B（ApoB）水平最高可降低51.8%（30mg），非高密度脂蛋白C（Non-HDL-C）水平最高可降低55.8%（30mg）。

       各劑量MK-0616均可顯著(zhù)降低ApoB和Non-LDL-C水平

       來(lái)源：Merck ACC.23/WCC Investor Event

       PCSK9（前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶9）是一種新型的重磅降血脂靶點(diǎn)，它是一種主要由肝 臟合成分泌的前蛋白轉化酶，PCSK9主要通過(guò)結合低密度脂蛋白受體（LDL-R），促進(jìn)其降解，從而降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的清除率。MK-0616是一種大環(huán)肽，能夠抑制PCSK9，從而提升血液中LDL-C的清除。

       到目前為止，全球共有3款PCSK9抑制劑獲批上市，分別是兩款PCSK9單抗（安進(jìn)的依洛尤單抗注射液、賽諾菲的阿利西尤單抗注射液）和一款siRNA藥物（諾華的Inclisiran）。其中單抗類(lèi)藥物需要每?jì)芍芷は伦⑸湟淮?，siRNA藥物每半年皮下注射一次。MK-0616有望填補該靶點(diǎn)口服藥物的空白。

       得益于分子生物學(xué)、結構生物學(xué)的快速發(fā)展，小分子藥物的研發(fā)變得愈加清晰，即使是此前生物制劑占據優(yōu)勢的靶點(diǎn)也逐漸涌現出了極具競爭力的小分子藥物。在單抗、雙抗、小核酸藥物、基因治療等生物制劑逐漸崛起的背景之下，小分子藥物亦有后來(lái)者居上之勢。

       參考資料

       《中國小分子創(chuàng )新藥行業(yè)研究報告》，艾瑞咨詢(xún)，2022年2月

       《中國銀屑病生物制劑治療指南（2021年）》，《中華皮膚科雜志》2021年第12期

       First-In-Class Oral Peptide Systemically Targeting the Il-23 Pathway

       https://irp.cdn-website.com/8e9b9820/files/uploaded/ISID%202023_Fourie%20(JNJ77242113%20Concurrent)_final.pdf

       https://www.janssen.com/janssen-announces-positive-topline-results-jnj-2113-novel-first-and-only-oral-il-23-receptor#_edn5

       DC-806: Phase 1 Topline Results

       https://investors.dicetherapeutics.com/static-files/97510404-4b85-43f6-b1de-aa58dbb7c375

       《小分子GLP-1：the good, the bad, and the followers》，華創(chuàng )證券，2023年7月

       《ADA 2023年會(huì )GLP-1R靶點(diǎn)研發(fā)進(jìn)展更新》，華創(chuàng )證券，2023年6月

       《國產(chǎn)PCSK9抑制劑，即將迎來(lái)商業(yè)爆發(fā)？》，藥渡Daily，2023年3月