在這個(gè)ADC大爆炸時(shí)代，風(fēng)險沒(méi)有消失，但機遇也始終存在。Nectin-4 ADC領(lǐng)域的機遇，就在浮現。
盡管ADC領(lǐng)域已經(jīng)十分火熱，但Nectin-4 ADC的研發(fā)可以說(shuō)尚處于剛剛起步階段。該領(lǐng)域已經(jīng)有Seagen/安斯泰來(lái)開(kāi)發(fā)的Padcev（Enfortumab Vedotin，EV）于2019年獲批上市上市。
市場(chǎng)對其充滿(mǎn)極高的預期，Nature Reviews預測，其2026年銷(xiāo)售額將達到34億美元，將是排名第二的ADC藥物。
但對于其它后來(lái)者來(lái)說(shuō)，Padcev并非不可超越，況且Nectin-4靶點(diǎn)還有很大的適應癥探索空間。這也引發(fā)了國內藥企的關(guān)注。當前，邁威生物、科倫博泰等國內藥企紛紛入局。
一場(chǎng)競逐賽，悄悄在Nectin-4 ADC領(lǐng)域打響了。
極具潛力的Nectin-4
一款ADC的前景如何主要取決于靶點(diǎn)，而Nectin-4正是一個(gè)極具潛力的靶點(diǎn)。
Nectin-4又稱(chēng)脊髓灰質(zhì)炎病毒受體相關(guān)蛋白4 (PVRL4)，是免疫球蛋白樣分子Nectin家族的一員。該家族位于細胞的粘附連接處，參與細胞間的粘附，對細胞分化、增殖、遷移和免疫調節信號傳導等過(guò)程具有重要作用。
不過(guò)，與家族的其他成員不同，Nectin-4在成人正常組織細胞中弱表達，在多種腫瘤細胞中高表達，如膀胱癌、乳腺癌、胰 腺癌等。
由于其大多數癌癥中均可以被檢測到，所以靶向Nectin-4 ADC被認為可以廣泛用于治療各種癌癥。不過(guò)，其第一站是膀胱癌。正如上文所說(shuō)，Padcev已經(jīng)上市。
這并不讓人感到意外。一方面，膀胱癌是Nectin-4比例最高的領(lǐng)域；另一方面，膀胱癌有著(zhù)較大的患者群體，治療手段又極為稀缺。
人數方面，據報告，全球膀胱癌每年新發(fā)病例約57.3萬(wàn)例，死亡21.2萬(wàn)例，其中約90%患者為尿路上皮癌（UC）。大約12%的患者在確診時(shí)已進(jìn)展為局部晚期或腫瘤發(fā)生轉移，而轉移性UC患者的5年生存率僅為5%。
目前，順鉑類(lèi)化療是局部晚期或轉移性疾病的標準治療方案，但其中位總生存期僅為約14個(gè)月。
但是，一半以上的患者由于腎功能不全、表現不佳或其他重大合并癥(包括心力衰竭、神經(jīng)病變或聽(tīng)力損失)而無(wú)法接受順鉑類(lèi)化療，只能接受卡鉑治療，而卡鉑治療的患者中位總生存期更低，只有9個(gè)月。
盡管靶向PD-1/L1治療藥物為這些患者提供了新選擇，但只有少數患者會(huì )出現持久反應，轉移后患者對PD-1/L1反應率較低。
所以，靶向Nectin-4 ADC藥物Padcev的出現，成為了UC患者新的希望。
Padcev帶來(lái)的希望與存在的問(wèn)題
Padcev并沒(méi)有辜負人們對它的期待。
在Ⅰ期和Ⅱ期臨床試驗中，對既往接受過(guò)PD-1/L1抑制劑且不適合接受含順鉑化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者具有明顯的療效，患者的客觀(guān)緩解率為51%，22%的患者達到完全緩解，中位緩解持續時(shí)間為13.8個(gè)月。
Ⅲ期臨床試驗數據顯示，對既往接受鉑類(lèi)化療和ICI治療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌患者，與化療相比，Padcev（EV）可顯著(zhù)改善患者中位總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）。
基于這些優(yōu)秀的臨床數據，2019年12月，FDA迅速通過(guò)了對Padcev的審批，用于先前接受過(guò)PD-1 / L1抑制劑和含鉑化療的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成年患者。
之后，Padcev治療尿路上皮癌的適應癥進(jìn)一步擴大。
2022年9月，默沙東公布了聯(lián)合帕博利珠單抗（Keytruda，K藥）聯(lián)合EV的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗數據，用于一線(xiàn)治療不適合順鉑治療的晚期尿路上皮癌患者時(shí)，客觀(guān)緩解率為68%，12%的患者實(shí)現完全緩解，
今年4月，該聯(lián)合療法獲FDA突破性療法認定，用于不適合順鉑治療的晚期尿路上皮癌的一線(xiàn)治療。
根據Seagen官網(wǎng)，其目前還有7項臨床試驗正在推進(jìn)。
但可以發(fā)現，這些臨床試驗主要的應用范圍集中在膀胱癌領(lǐng)域，對于此前提到的其他癌癥應用較少，只有一項治療局部晚期或惡性轉移性實(shí)體瘤處于Ⅱ期臨床試驗階段，尚未有數據公布。
此外，由于Nectin-4在角質(zhì)形成細胞、汗腺和毛囊中低表達，Padcev可能引起嚴重和致命的皮膚不良反應，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)和中毒 性表皮壞死松解(TEN)，被FDA黑框警告。
這些缺陷成為了后來(lái)者想要突破的關(guān)口。
競賽還在繼續
盡管相較于Padcev，其他企業(yè)的產(chǎn)品都尚處于臨床早期階段，但這也為這些后來(lái)者設計更優(yōu)化的ADC形式提供了機會(huì )。
后來(lái)者針對Padcev現有的毒 性問(wèn)題和臨床療效方面均在進(jìn)行改善。
比如，以環(huán)形雙肽設計平臺為主的Bicycle Therapeutics公司開(kāi)發(fā)的BT8009，是雙環(huán)肽與MMAE毒素偶聯(lián)藥物。
由于其為雙環(huán)肽，分子量比傳統的ADC小，更容易進(jìn)入腫瘤微環(huán)境內釋放毒素，對腫瘤細胞的殺傷效果，并且不需要通過(guò)胞吞進(jìn)入細胞內發(fā)揮作用，可以有效避免患者對ADC的耐藥性。同時(shí)，它在血漿中的半衰期很短，對其他組織的毒副作用降低。
BT8009在尿路上皮癌患者也有明顯療效，2022年公布的中期1期研究結果顯示，8名接受劑量為每周5.0 mg/m2的BT8009治療的尿路上皮癌患者中，4名患者獲得確認緩解，其中一名患者獲得完全緩解，未出現皮膚和眼部毒 性問(wèn)題。
Bicycle Therapeutics公司的臨床前試驗顯示，在多種其他腫瘤模型，BT8009對腫瘤的殺傷效果也與Padcev相當甚至更優(yōu)。
由Emergence公司設計的ETx-22則是對抗體進(jìn)行了改良，使其不結合皮膚表達的Nectin-4。盡管尚處于臨床階段，但據其創(chuàng )始投資者Herdelberg Pharma的說(shuō)法，禮來(lái)十分看好這款產(chǎn)品，將收購Emergence公司。
不過(guò)正如之前所提到的，在Nectin-4 ADC領(lǐng)域，國內藥企的進(jìn)度并不落后。目前已經(jīng)有4家國內藥企的Nectin-4 ADC進(jìn)入臨床試驗階段，還有部分藥企，如君實(shí)生物正在進(jìn)行臨床前試驗。
其中，進(jìn)展最快的是邁威生物的9MW2821，已處于Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗階段，與BT8009進(jìn)度相當。
根據邁威生物公開(kāi)的信息顯示，9MW2821的偶聯(lián)產(chǎn)物更加均一，反應后經(jīng)純化獲得的抗體偶聯(lián)物終產(chǎn)品碎片峰低于3%，優(yōu)于其他橋連定點(diǎn)技術(shù)開(kāi)發(fā)的ADC藥物。
早期的臨床試驗結果顯示，接受9MW2821的12例尿路上皮癌受試者中，客觀(guān)緩解率為50%; 6例宮頸癌受試者中也有一半的患者癥狀緩解，并且安全性良好。
其在宮頸癌、前列腺癌、HER-2 陰性乳腺癌、非小細胞肺癌等適應癥的臨床試驗也正在推進(jìn)。
7月22日，邁威生物宣布將在2023 年歐洲腫瘤內科學(xué)會(huì )公布9MW2821的最新臨床試驗數據。
科倫博泰、百奧泰、石藥集團等企業(yè)產(chǎn)品目前處于Ⅰ期臨床試驗階段，尚未有數據公布。
這次，在Nectin-4 ADC領(lǐng)域的競爭，海外藥企與國內藥企處于同一起跑線(xiàn)上，誰(shuí)能成為Padcev之后的BIC還有待揭曉。
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