丹酚酸B（Sal B）是從丹參中提取的水溶性成分，由3分子丹參素和1分子咖啡酸縮合而成的酚酸類(lèi)化合物。丹酚酸B的化學(xué)結構中含有9個(gè)酚羥基，可以提供活性氫阻止脂質(zhì)過(guò)氧化反應，其結構如下圖所示。研究表明，丹酚酸B在不同的自由基生成系統均表現出較強的抗氧化、清除自由基的作用，丹酚酸B具有多種藥理活性，可以通過(guò)多途徑、多靶點(diǎn)發(fā)揮對血管的保護作用，在心血管疾病治療中具有廣泛的應用。

       1、抗氧化

       研究表明丹酚酸B能夠清除氧自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應，是已知的具有較強抗氧化作用的天然產(chǎn)物之一。研究發(fā)現丹酚酸B可以改善大鼠組織病理學(xué)損害，防止血清肌酸激酶（CK-MB）、心肌肌鈣蛋白（cTnI）和乳酸脫氫酶（LDH）的滲漏，還能顯著(zhù)提高大鼠過(guò)氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶（GSH-Px）和還原型谷胱甘肽（GSH）活性。在體外實(shí)驗中，丹酚酸B能夠降低培養上清液中LDH的活性和心肌細胞內活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）水平，對心肌細胞凋亡起到一定的保護作用，也有助于提高其抗氧化性能。通過(guò)建立大鼠膿毒血癥模型，采用酶聯(lián)免疫吸附測定檢測肌鈣蛋白T、肌酸激酶同工酶、白介素-6（IL-6）水平，比色法檢測超氧化物歧化酶的活性和MDA的含量，觀(guān)察各組心肌組織病理變化，檢測凋亡相關(guān)蛋白半胱氨酸蛋白-3、B淋巴細胞瘤-2、Bcl-2相關(guān)X蛋白等表達水平。發(fā)現丹酚酸B通過(guò)影響自噬蛋白，抑制大鼠體內氧自由基的釋放，增強抗氧化應激的能力。

       2、抗細胞凋亡

       研究發(fā)現，丹酚酸B 能誘導心血管內膜的細胞凋亡，防止心血管內皮的增厚。對急性心肌梗死（AMI）大鼠給予丹酚酸B治療后發(fā)現丹酚酸B可以抑制多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）通路，改善大鼠心肌組織線(xiàn)粒體和細胞核的完整性，抑制心肌細胞凋亡。通過(guò)建立糖尿?。―M）模型發(fā)現丹酚酸B可能通過(guò)激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴(lài)性酶（SIRT1）表達，抵抗由高糖培養誘導的心肌細胞氧化應激性損傷，以及心肌細胞凋亡。

       3、對心肌梗死的保護作用

       采用冠狀動(dòng)脈結扎方法構建大鼠心肌梗死( myocardial infarction，MI)模型，考察丹酚酸 B對 MI 的保護作用。結果顯示，與對照組相比，丹酚酸B能夠對MI發(fā)揮明顯的心臟保護作用。機制研究表明，丹酚酸 B 主要通過(guò)抑制瘦素和內皮素-活性氧簇( endothelin-reactive oxygen species，ET-ROS) 的上調以及恢復心肌中心肌細胞肌漿網(wǎng)鈣ATP酶2a( sarco/endoplasmic reticulum ATPase 2a，SERCA2a) 和受磷蛋白的正常表達，進(jìn)而發(fā)揮保護心臟的作用。

       4、抑制心肌細胞肥大的作用

       在研究丹酚酸B對血管緊張素Ⅱ(angiotensin Ⅱ，AngⅡ) 誘導的新生大鼠心肌細胞肥大的影響中，結果表明，丹酚酸B能夠抑制AngⅡ誘導的心肌細胞的肥大，同時(shí)發(fā)現心鈉素和腦鈉素mRNA 表達下降及細胞表面積減少。機制研究發(fā)現，丹酚酸B能夠抑制聚腺苷二磷酸核糖聚合酶1［poly( ADP-ribose) polymerase-1，PARP-1］的活性，同時(shí)發(fā)現過(guò)表達PARP-1 能夠減弱丹酚酸B抗心肌細胞肥大的效應，這些研究表明丹酚酸B具有很好的抑制心肌細胞肥大的作用。

       5、對缺血/再灌注( MI/R)損傷的保護作用

       在大鼠心肌缺血再灌注損傷的模型中，丹酚酸B可以降低損傷后血清CPK水平，縮小心梗面積。丹酚酸B還能明顯抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統的激活，調節PGI 2和TXA2的水平，降低炎性細胞因子的釋放。這些結果從抑制炎癥反應的角度證實(shí)丹酚酸B對缺血再灌注心肌細胞的保護作用。在離體心臟和培養心肌細胞的缺氧復氧模型中，丹酚酸B也表現出類(lèi)似的作用。研究顯示，丹酚酸B與5-氮胞苷聯(lián)合應用可誘導大鼠骨髓間充質(zhì)干細胞定向分化為心肌樣細胞，其作用機制可能是丹酚酸B促進(jìn)骨髓間充質(zhì)細胞分泌某些細胞因子，進(jìn)而影響有利于心肌樣細胞形成的基因NKX2.5、GATA-4的表達并促進(jìn)心肌細胞結構蛋白的表達，從而誘導骨髓間充質(zhì)干細胞向心肌樣細胞分化。骨髓間充質(zhì)干細胞中的干細胞因子（SCF）是一種可能的趨化因子，對原始骨髓細胞向心梗區遷移、積聚和擴增起重要作用。不同濃度的丹酚酸B均可明顯促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細胞分泌SCF，增強SCF mRNA的表達。利用丹酚酸B預處理內皮祖細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞的實(shí)驗表明，丹酚B能增加內皮祖細胞增殖、黏附及遷移能力，促進(jìn)新生血管的形成，改善心肌微環(huán)境，上調NKX2.5、GATA-4基因的表達，從而提高骨髓間充質(zhì)干細胞向心肌細胞的定向分化。

       此外，研究結果表明，丹酚酸B對缺血再灌注心臟的保護作用也與激活內源性保護機制有關(guān)。利用人臍靜脈內皮細胞（HUVECs）的低氧模型，研究證實(shí)，丹酚酸B鎂鹽能通過(guò)抑制NO釋放及eNOSmRNA表達的升高，拮抗Ca2+內流，對內皮細胞產(chǎn)生保護作用。在H2O2誘導的 HUVECs損傷模型中，丹酚酸B呈劑量依賴(lài)性地抑制內皮細胞CD54的表達，降低中性粒細胞的黏附率。此外，丹酚酸B還可以上調與內質(zhì)網(wǎng)應激有關(guān)的蛋白-葡萄糖調節蛋白78（GRP78），從而防止氧化應激對HUVECs的損傷，這一作用與激活ATF6及PERK-eIF 2α-ATF4通路有關(guān)。

       6、抗動(dòng)脈粥樣硬化的作用

       丹酚酸B能夠抑制多種因素誘導的人主動(dòng)脈平滑肌細胞（HASMCs）內MMP-2、MMP-9表達的上調及COX的表達。體外實(shí)驗還證實(shí)，丹酚酸B可以減輕主動(dòng)脈內膜的增厚。應用人主動(dòng)脈內皮細胞（HAECs）研究了丹酚酸B對細胞黏附分子表達的影響。結果表明，丹參水提物和丹酚酸B均能顯著(zhù)減少VCAM-1和ICAM-1的表達，減少人體單核細胞系U937與TNF-α處理的HAECs的結合，抑制TNF-α誘導的HAECs中NF- κB的激活。丹酚酸B的抗炎特性為闡明丹酚酸B的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用提供了新依據。另有研究發(fā)現，丹酚酸B能夠清除循環(huán)中的自由基，減少維生素E的消耗，間接阻止LDL被氧化修飾，起到延緩動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展的作用。

       丹酚酸B還可以上調HUVECs中組織型纖溶酶原激活劑（t-PA）和血栓調節蛋白（TM）的表達，下調纖溶酶原激活物抑制劑（PAI-1）的表達提高HUVECs的纖溶活力。研究發(fā)現，丹酚酸B呈時(shí)間和劑量依賴(lài)性抑制TNF-α誘導的HUVECs細胞中PAI-1的表達，這種作用與NF- κB及ERK-AP1信號通路有關(guān)。這些數據提示丹酚酸B可以改變內皮細胞的基因表達，預防血管事件發(fā)生，具有防治血栓性疾病的應用前景。

       動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生還與血小板的黏附聚集相關(guān)。丹酚酸B通過(guò)抑制血小板釋放各種遞質(zhì)和/或阻止血小板上膠原相關(guān)受體與膠原蛋白的結合，而對抗血小板的黏附。還有研究發(fā)現，丹酚酸B能夠抑制血小板沉積于特異性肽段α2β1并特異性抑制抗 α2β1的抗體與血小板結合，并阻止可溶的α2β1相互結合為不可溶的膠原。

       7、血管舒張作用

       丹參水提物和丹酚酸B的血管舒張效應主要與抑制L型電壓依賴(lài)性Ca2+通道有關(guān)，丹酚酸B較強的血管舒張效應及其在丹參水提物中的高含量提示丹酚酸B是中藥丹參發(fā)揮血管舒張作用的重要組分。生理及病理狀態(tài)下Ca2+激活的K+通道（BKCa）及ATP 依賴(lài)的K+通道（IKATP）對冠脈張力的調節都起重要作用。研究表明，丹參粗提物中只有丹酚酸B可以激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，誘導平滑肌細胞BKCa通道的開(kāi)放。

       參考資料

       [1]魏西羽,楊婷,劉厚汝等.丹酚酸B的藥理作用研究進(jìn)展[J].藥學(xué)研究,2021,40(11):748-752.

       [2]林超,劉兆國,錢(qián)星等.丹酚酸B在心血管疾病中藥理作用研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報,2015,31(04):449-452.

       [3]汪蕓.丹酚酸B對心腦血管疾病藥理作用的研究進(jìn)展[J].現代中西醫結合雜志,2010,19(35):4634-4637.

       作者簡(jiǎn)介：小米蟲(chóng)，藥品質(zhì)量研究工作者，長(cháng)期致力于藥品質(zhì)量研究及藥品分析方法驗證工作，現就職于國內某大型藥物研發(fā)公司，從事藥品檢驗分析及分析方法驗證。