7月17日，禮來(lái)在阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議（AAIC）上公布了阿爾茨海默病治療藥物——Donanemab的三期臨床試驗結果：Donanemab對處于疾病早期階段的試驗參與者更有益，與安慰劑受試者相比，接受Donanemab治療的受試者認知和功能的下降減緩了60%，臨床癡呆評定量表（CDR-SB）顯示，患者認知能力衰退減緩了46%。

       隨著(zhù)全球老齡化的加劇，阿爾茨海默?。ˋD）藥物需求巨增，然而AD藥物開(kāi)發(fā)曲折而漫長(cháng)，無(wú)數藥企經(jīng)過(guò)多次嘗試仍無(wú)功而返，如禮來(lái)、羅氏和輝瑞等……

       AD的發(fā)病機制至今仍未破譯，其中β淀粉樣蛋白（amyloid-β，Aβ）的生成、清除失衡和Tau蛋白過(guò)度磷酸化導致炎癥反應、神經(jīng)元死亡等一系列病理過(guò)程是目前比較公認的AD發(fā)病機制。

       AD藥物類(lèi)型多樣，包括疫苗、單抗和小分子抑制劑等。目前還沒(méi)有AD疫苗被FDA或NMPA批準上市，但是有很多在臨床開(kāi)發(fā)階段，包括CAD-106、ABvac40、ACl-24.060和ACI-35.030等。

       AD單抗Aducanumab和Lecanemab都獲得了FDA的加速批準，然而Aducanumab的上市飽受爭議，FDA專(zhuān)家委員會(huì )成員憤然辭職以及美國醫保拒絕支付等因素導致Aducanumab銷(xiāo)售額遠不達預期，上市的前四個(gè)月銷(xiāo)售額不足200萬(wàn)美元。

       Lecanemab于今年1月份獲加速批準上市，不同于A(yíng)ducanumab，Lecanemab有明確的臨床效果，最終于7月6號獲得了FDA完全批準，成為了20年來(lái)首 款獲得FDA完全批準的AD新療法，開(kāi)啟了其真正的商業(yè)化道路。

       近期禮來(lái)公布了其Donanemab3期臨床試驗的完整結果：與安慰劑相比，其認知與功能下降減緩達60%。

       好消息接踵而來(lái)，AD患者看到了曙光，除了已上市的AD藥物之外，還有哪些在研的AD藥物呢？這些同行者能否緊追其上，后續發(fā)力成功上市，造?；颊吣?？

       未全破譯的發(fā)病機制

       阿爾茨海默?。ˋlzheimer ′s disease，AD）是老年期癡呆最常見(jiàn)的一種類(lèi)型，以進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統變性為特征，是導致老年人失能的重要原因。

       據國際阿爾茨海默病協(xié)會(huì )（ADI）發(fā)布的《世界阿爾茨海默病2018年報告》顯示，目前全世界至少有5000萬(wàn)名癡呆患者，到2050年預計將達到1.52億。據估計，中國的阿爾茨海默病患病率很高，其次是美國和日本。僅在美國，每年就有大約900，000名新患者被診斷出來(lái)。阿爾茨海默病患病率的增加，正在推動(dòng)全球阿爾茨海默病治療市場(chǎng)的增長(cháng)。

       AD的發(fā)病機制復雜，至今仍未完全破譯具體機制。AD的發(fā)病機制與β淀粉樣蛋白 ( amyloid-β，Aβ）沉積、tau蛋白神經(jīng)纖維纏結、神經(jīng)炎性機制學(xué)說(shuō)、神經(jīng)血管受損學(xué)說(shuō)、氧化應激等密切相關(guān)。目前比較公認的AD發(fā)病機制是Aβ的生成和清除失衡導致神經(jīng)元變性和癡呆發(fā)生，其可誘導Tau蛋白過(guò)度磷酸化、炎癥反應、神經(jīng)元死亡等一系列病理過(guò)程（圖1）[1]。

       圖1. 阿爾茨海默病血管損傷模型

       在阿爾茨海默病早期階段，血腦屏障（BBB）功能障礙導致淀粉樣蛋白β清除錯誤，以及神經(jīng)毒 性淀粉樣蛋白β低聚物在組織液（ISF）中的積累、微出血和毒 性血液來(lái)源分子（即凝血酶和纖維蛋白）的積累，從而影響突觸和神經(jīng)元功能。

       過(guò)度磷酸化的tau（p-tau）在神經(jīng)元中積累，以響應灌注不足和/或淀粉樣蛋白β水平升高。此時(shí)，小膠質(zhì)細胞開(kāi)始感知神經(jīng)元損傷。在腦毛細血管疾病的后期階段，微血管變性導致基底膜蛋白和血管周?chē)矸蹣拥鞍椎某练e增加。

       沉積的蛋白質(zhì)和淀粉樣蛋白阻礙毛細血管血流，導致外排泵失敗，代謝廢物積聚，pH和電解質(zhì)組成發(fā)生改變，隨后突觸和神經(jīng)元功能障礙。神經(jīng)原纖維纏結 （NFT） 會(huì )因缺血性損傷和淀粉樣蛋白β水平升高而積累。小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的活化與明顯的炎癥反應有關(guān)。

       AD藥物的開(kāi)發(fā)是漫長(cháng)而曲折的，無(wú)數的企業(yè)無(wú)功而返，它們開(kāi)發(fā)的藥物因達不到臨床終點(diǎn)而被終止，如諾華、安進(jìn)和班納的BACE1抑制劑umibecestat（CNP520）、羅氏的crenezumab和gantenerumab、禮來(lái)的semagacestat、solanezumab以及l(fā)anabecestat、輝瑞與強生的bapineuzumab以及強生的atabecestat等。

       AD藥物類(lèi)型多樣，包括小分子藥、疫苗和抗體等，下文主要為大家介紹AD藥物的研發(fā)進(jìn)展。

       疫苗研發(fā)進(jìn)展

       AD藥物治療策略之一是預防性疫苗，這類(lèi)疫苗旨在激發(fā)人體免疫系統對Aβ或Tau的免疫反應，從而幫助清除Aβ或Tau，減少它們的沉積，延緩阿爾茨海默病的進(jìn)展。

       除了曾在韓國上市的特托莫肽用作AD疫苗之外，目前還沒(méi)有AD疫苗被FDA或NMPA批準上市，但是有很多在臨床開(kāi)發(fā)階段，包括amilomotide（CAD-106）、ALZN-002、ABvac40、ACl-24.060和ACI-35.030等（表1）。

       表1. 部分臨床在研的AD疫苗

       Amilomotide

       Amilomotide（CAD-106）是諾華開(kāi)發(fā)的一款Aβ疫苗，之前一項2b期雙盲安慰劑對照試驗結果顯示：150 μg劑量組有55.1%受試者產(chǎn)生Aβ免疫球蛋白，450 μg劑量組這一比例為81.1%，獲得積極結果，但是目前沒(méi)有新的進(jìn)展報道[2]。

       ABvac40

       是由Araclon Biotech公司開(kāi)發(fā)的一款多肽疫苗，它表達Aβ40片段的C端序列，去年的一項2期臨床試驗結果顯示：接種6劑ABvac40導致抗Aβ40特異性抗體水平的顯著(zhù)升高，安全性方面，ABvac40和安慰劑之間沒(méi)有顯著(zhù)的區別。

       ACI-24.060

       是AC Immune基于SupraAntigen平臺開(kāi)發(fā)的一款靶向Aβ的疫苗，今年1月份，該公司宣布ACI-24.060獲得FDA突破性療法資格認定，受此消息影響，當天該公司股價(jià)大漲71.72%，近期，AC Immune又獲得了FDA快速通道指定。

       ACI-35.030

       是AC Immune和楊森合作開(kāi)發(fā)的一款抗磷酸化Tau（pTau）候選疫苗，去年11月30日，AC Immune宣布ACI-35.030已被選中進(jìn)一步開(kāi)發(fā)。

       2022年，阿爾茨海默病臨床試驗（CTAD）會(huì )議上報道了ACI-35.030的1b/2a期試驗的新臨床數據：ACI-35.030治療迅速誘導tau病理蛋白（如pTau及其聚集形式ePHF）的特異性抗體。ACI-35.030誘導的抗體反應持續存在，并且可以在72周內定期增強。候選疫苗總體耐受性良好。選擇ACI-35.030的決定是在CTAD上提出的比較之后做出的，該比較顯示了其相對于蛋白質(zhì)結合疫苗JACI-35.054的優(yōu)勢。JACI-35.054是一種替代抗pTau疫苗，也在1b/2期試驗中并行評估[3]。

       抗體和小分子藥物

       近年來(lái)，只有衛材/Biogen靶向Aβ的兩款AD單抗新藥Aducanumab和Lecanemab獲得了FDA的批準，而國內只有九期一被批準上市并被納入醫保，但是Aducanumab和九期一都備受爭議，沒(méi)有得到大眾的廣泛認可。

       已上市藥物

       飽受爭議的Aducanumab和九期一

       Aducanumab的加速批準引起了強烈的爭議，3名FDA專(zhuān)家委員會(huì )成員憤然辭職，美國眾議院、聯(lián)邦監察機構也先后對FDA進(jìn)行問(wèn)詢(xún)或采取審查行動(dòng)，要求其進(jìn)一步對Aducanumab的研究數據進(jìn)行解釋。Aducanumab也沒(méi)有得到醫保的支持，基于種種原因，Aducanumab上市后表現并不理想，前4個(gè)月銷(xiāo)售額不足200萬(wàn)美元。

       九期一于2019年被NMPA批準上市，然而自上市以來(lái)爭議不斷，銷(xiāo)售額也越來(lái)越不理想，雖然進(jìn)醫保后價(jià)格大幅下降，但因患者看不到療效，以及國際多中心3期臨床研究被提前終止等原因銷(xiāo)售額逐漸下降。

       已上市藥物

       20年來(lái)首 款——Lecanemab

       Lecanemab（商品名：Leqembi）是由衛材/渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的人源化的與Aβ可溶性原纖維高親和力結合的IgG1單克隆抗體，今年1月6日，FDA通過(guò)加速批準途徑批準了lecanemab用于治療AD。FDA于7月6日完全批準lecanemab用于治療AD，使得lecanemab成為了20年來(lái)首 款獲得FDA完全批準的AD新療法，這一轉變有重大意義，因為這意味著(zhù)Lecanemab的商業(yè)化進(jìn)程將正式起步。Lecanemab的完全上市占有時(shí)間優(yōu)勢，至于能否完全搶占市場(chǎng)先機，則需要取決于臨床數據能否支持其在更多國家獲批上市。

       圖2. Lecanemab作用示意圖，來(lái)源：藥渡數據

       此次申請是基于驗證性3期Clarity AD研究的積極結果，試驗達到了主要終點(diǎn)和所有關(guān)鍵次要終點(diǎn)，且結果具有高度統計學(xué)意義。但是也存在安全性問(wèn)題，接受該藥物治療17.3%的患者出現了腦出血（安慰劑對照組為9%），12.6%的患者出現了腦腫脹（安慰劑對照組為1.7%），這也讓Lecanemab在如今完全獲批上市后，實(shí)際商業(yè)擴展能否順利存在一定的不確定性。

       去年12月份，Lecanemab在中國的上市申請獲CDE受理。今年2月28日，衛材中國宣布，該藥被NMPA納入優(yōu)先審評和批準程序，預計將縮短審評時(shí)間。

       除了已上市的產(chǎn)品，目前進(jìn)展最快的幾款藥物包括禮來(lái)的Donanemab和Remternetug、Annovis Bio的Buntanetap、勃林格殷格翰的Iclepertin、阿斯利康/ Cerveau Technologies 的Flutafuranol (18F)、Xigen SA的Brimapitide和Alzheon的Valitramiprosate（ALZ-801）等（表2）。

       表2. 部分臨床在研的AD抗體和小分子藥物

       在研藥物

       Donanemab

       Donanemab是Lecanemab的一大強勁對手，近期，禮來(lái)公布了donanemab在3期臨床試驗TRAILBLAZER-ALZ 2中的完整結果：亞群分析顯示，處于疾病最早階段的受試者獲益更為顯著(zhù)，與安慰劑相比，其認知與功能下降減緩達60%。

       Donanemab的優(yōu)勢是注射間隔更長(cháng)，每四周注射一次，Lecanemab是兩周一次注射，患者負擔更大，是顯著(zhù)劣勢。但另一方面，安全性問(wèn)題上Donanemab可能會(huì )處于劣勢，Donanemab的淀粉樣蛋白相關(guān)成像異常（ARIA）的發(fā)生率為1.6%，其中包括兩名因ARIA死亡的參與者和一名在嚴重ARIA事件后死亡的參與者。

       今年第二季度，禮來(lái)已完成向FDA遞交上市申請，并預計在今年年底獲得審評結果，在上市時(shí)間上，Lecanemab占有很大的優(yōu)勢，今年已經(jīng)獲得完全批準上市，期待后續商業(yè)化表現。與此同時(shí)，Donanemab于今年6月27日首次在國內獲批臨床。

       在研藥物

       Remternetug

       Remternetug（LY3372993）是由禮來(lái)開(kāi)發(fā)的下一代N3pG淀粉樣蛋白（一種修飾的b樣淀粉蛋白）抗體，靶向名為N3pG的淀粉樣蛋白亞型，可以采用皮下給藥等靈活的給藥方式。今年2月份，禮來(lái)啟動(dòng)了remternetug注射液治療早期阿爾茨海默病患者的3期臨床試驗。

       在研藥物

       Buntanetap

       Buntanetap（ANVS401）是由Annovis公司研發(fā)的一種口服脂質(zhì)小分子藥物，是一種神經(jīng)毒 性聚集蛋白的翻譯抑制劑，可每天一次給藥，其獨特的作用機制使其能夠同時(shí)抑制多種神經(jīng)毒 性蛋白。

       圖3. Buntanetap結構式，來(lái)源：藥渡數據

       今年6月份，數據和安全監查委員會(huì )（DSMB）對Buntanetap的3期試驗進(jìn)行了積極的安全審查，發(fā)現Buntanetap無(wú)藥物相關(guān)嚴重不良事件（SAE），單個(gè)不良事件發(fā)生率小于2%。

       在研藥物

       JNJ63733657

       是由強生開(kāi)發(fā)的一款抗Tau單抗藥物，目前處于臨床2期，2021年8月JNJ63733657在國內申報臨床。

       在研藥物

       SHR-1707

       是由恒瑞醫藥研發(fā)的抗Aβ單克隆抗體，今年3月份恒瑞宣布用于治療早期A(yíng)D的Ib期臨床試驗在中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫院完成了首例患者入組及給藥。

       小  結

       人口老齡化帶來(lái)的全球患病人數的增加，使得人們對阿爾茲海默癥藥物的需求越來(lái)越多，然而關(guān)于阿爾茲海默癥發(fā)病機制尚不明確。雖然AD藥物類(lèi)型多樣，包括疫苗、單抗和小分子抑制劑等。但AD藥物開(kāi)發(fā)曲折而漫長(cháng)，除了Aducanumab和Lecanemab獲FDA批準上市之外，其它藥物類(lèi)型還尚無(wú)被FDA批準上市的。

       只有Lecanemab于今年7月6號獲FDA完全批準上市，成為20年來(lái)首 款獲FDA完全批準的AD藥物，但是它也存在安全性問(wèn)題，后續能否成功開(kāi)啟商業(yè)化道路還需要更多時(shí)間考察。不僅如此，Lecanemab還有Donanemab這個(gè)強勁的對手。

       AD藥物市場(chǎng)巨大，很多國內外藥企前仆后繼加入布局，包括禮來(lái)、羅氏、輝瑞等，國內也有很多企業(yè)從事阿爾茲海默癥藥物開(kāi)發(fā)，如恒瑞醫藥、綠谷制藥、通化金馬、康弘藥業(yè)、新華制藥、海正藥業(yè)、步長(cháng)制藥和石藥集團等。

       參考資料：

       1.Berislav V. Zlokovic, Neurovascular pathways to neurodegeneration in Alzheimer’s disease and other disorders, Nat Rev Neurosci. ; 12(12): 723–738.

       2.Rik Vandenberghe, Marie-Emmanuelle Riviere, et.al, Active Aβ immunotherapy CAD106 in Alzheimer's disease: A phase 2b study, Alzheimers Dement (N Y). 2016" Dec 23;3(1):10-22.

       3.AC Immune’s Alzheimer’s Disease Vaccine-candidate ACI-35.030 Selected for Further Development | AC Immune SA