近日，國家藥監局藥審中心發(fā)布《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》（下稱(chēng)《指導原則》）。文件細化了關(guān)于適應癥、臨床試驗主要研究終點(diǎn)、研發(fā)策略、臨床試驗設計和評價(jià)、上市后研究等方面的具體要求。

       其中，文件對于迭代疫苗臨床試驗替代終點(diǎn)做了優(yōu)化。業(yè)內人士認為，這一優(yōu)化意味著(zhù)國產(chǎn)HPV疫苗的上市進(jìn)程有望加速。

       宮頸癌元兇：人乳頭狀瘤病毒

       人乳頭狀瘤病毒（HPV）是一類(lèi)雙鏈環(huán)狀DNA非包膜病毒，主要表達6個(gè)早期調控蛋白，包括復制蛋白（E1/E2/E4）和原癌蛋白（E5/E6/E7），以及2個(gè)晚期結構蛋白：主要衣殼蛋白L1和次要衣殼蛋白L2。HPV主要通過(guò)性行為或密切接觸傳播。研究發(fā)現幾乎100%的宮頸癌、88%的肛門(mén)癌、65%~70%的陰道癌、50%的陰莖癌、40%以上的外陰癌等均與高危型HPV持續感染有關(guān)。因此通過(guò)HPV疫苗接種能夠有效預防宮頸癌的發(fā)生。

       當前人類(lèi)一共發(fā)現了100余種HPV病毒分型，其中包括12種高危分型：16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59型。低危型HPV則主要誘發(fā)非惡性病變，其中90%的生殖器疣與6，11型HPV感染有關(guān)。

       HPV疫苗研發(fā)現狀

       接種HPV疫苗已被WHO建議為宮頸癌的一級預防方法，且被多個(gè)國家納入國家免疫計劃，具有顯著(zhù)的經(jīng)濟學(xué)效益。

       目前，全球商業(yè)化的HPV疫苗有三類(lèi)：即二價(jià)HPV疫苗、四價(jià)HPV疫苗及九價(jià)HPV疫苗。HPV疫苗的“價(jià)”，即指它含有的病毒型別。“價(jià)”越高，能預防覆蓋到的HPV病毒亞型種類(lèi)越多，保護率也就越高。

       其中二價(jià)苗能夠覆蓋16和18型這兩個(gè)最主要的宮頸癌致病分型，可預防約70%的宮頸癌發(fā)生；四價(jià)苗在二價(jià)的基礎上增加了6和11型，雖然不會(huì )提升對宮頸癌的防護率，但卻能覆蓋90%的生殖器疣；九價(jià)苗在四價(jià)基礎上增加了5個(gè)高危分型（能覆蓋HPV6、11、16、18、31、32、45、52和58），能實(shí)現90%宮頸癌和90%生殖器疣的預防，被認為是針對HPV的最有效疫苗。

       國內最早上市的HPV疫苗要追溯到2016年7月，GSK的二價(jià)苗“希瑞適”（ CERVARIX）成為第一款進(jìn)入中國市場(chǎng)的HPV疫苗。2017年5月和2018年4月，默沙東四價(jià)（即佳達修4，GARDASIL）和九價(jià)疫苗（佳達修9，GARDASIL9）分別在國內獲批，由智飛生物獨家代理，由此也讓國內HPV疫苗與國際同步。

       近兩年，我國逐漸實(shí)現HPV疫苗的國產(chǎn)替代，先是萬(wàn)泰生物的二價(jià)苗“馨可寧”于2019年末獲批，并于2020年5月上市。而后沃森生物的二價(jià)苗“沃澤惠”于2022年3月獲批，并于當年5月上市。

       值得一提的是，基于更廣泛的保護范圍，九價(jià)苗最受市場(chǎng)青睞，在國內屬于稀缺品。尤其是2022年8月30日，國家藥監局將默沙東的九價(jià)HPV疫苗（GARDASIL9）適應人群從16-26歲拓展至9-45歲的女性，疫苗更難搶了。

       由于過(guò)于火爆，默沙東產(chǎn)能跟不上，GARDASIL9長(cháng)期處于供不應求狀態(tài)。盡管早在2019年，默沙東投入了16.8億美元以擴充產(chǎn)能，但依然杯水車(chē)薪。

       那么此次《指導原則》的出臺，會(huì )不會(huì )緩解這一現狀呢？

       《指導原則》首 發(fā)布

       百億HPV疫苗市場(chǎng)或迎來(lái)大變局

       據Frost & Sullivan統計，自2016年中國首 款HPV疫苗獲批后，HPV疫苗的市場(chǎng)規模在2020年增至135億元，預計到2030年將達到690億元。預期九價(jià)HPV疫苗將在2030年的HPV疫苗市場(chǎng)中擁有最大的市場(chǎng)份額。在中國，目前只有不到1%的人口接種了HPV疫苗。即使考慮到HPV疫苗接種率的預期增長(cháng)，預計到2025年，我國仍將有約2.34億9至45歲的女性未接種HPV疫苗，假設每人3劑，仍有7.02億劑的缺口。

       巨大的供需缺口吸引了國內大量企業(yè)加入HPV疫苗賽道。目前萬(wàn)泰生物、瑞科生物、博唯生物、康樂(lè )衛士、澤潤生物等公司的九價(jià)HPV疫苗都進(jìn)入到了臨床III期階段。

       而在此次《指導原則》出臺前，國內HPV疫苗研發(fā)并沒(méi)有一致的臨床試驗設計標準。參與HPV疫苗研發(fā)的企業(yè)要么參考已上市HPV疫苗公開(kāi)披露的臨床研究方案，要么參考《疫苗臨床試驗技術(shù)指導原則》等文件，來(lái)進(jìn)行臨床研究方案的設計。此次《指導原則》的發(fā)布，是國家藥監局首次針對HPV疫苗臨床試驗做出官方指示，影響深遠。

       在《指導原則》里，關(guān)于臨床試驗替代終點(diǎn)和免疫橋接試驗的規定，將有助于部分國產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗企業(yè)更快推進(jìn)臨床試驗，甚至影響國產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗的未來(lái)競爭格局。

       在臨床試驗替代終點(diǎn)方面，監管部門(mén)對于迭代HPV疫苗的臨床試驗標準放寬了限制。此次指導規則有望推動(dòng)HPV迭代疫苗的研發(fā)進(jìn)程。

       在HPV持續感染過(guò)程中，首先會(huì )導致低級別鱗狀上皮內病病變，接著(zhù)進(jìn)階到高級別鱗狀上皮內病變，最后才有可能演變成宮頸癌。因為這一周期過(guò)長(cháng)（超過(guò)10年時(shí)間），因此CIN2+病變（宮頸上皮內瘤樣病變二級及以上病變）成了替代標準。

       一直以來(lái)，HPV疫苗研發(fā)過(guò)程中的保護效力數據，主要以CIN2+或宮頸癌等組織病理學(xué)為終點(diǎn)。此次指導規則指出，若上一代疫苗采用公認的組織病理學(xué)終點(diǎn)，符合上市要求，且試驗疫苗經(jīng)藥學(xué)評估確屬迭代疫苗，則可按病毒學(xué)終點(diǎn)12個(gè)月高危型持續感染（PI12）申報上市，以縮短獲批上市的時(shí)間。

       何為迭代疫苗呢？

       根據《指導原則》，企業(yè)首次研發(fā)的HPV疫苗為第一代疫苗，迭代疫苗則是基于第一代疫苗研發(fā)平臺開(kāi)發(fā)的疫苗。與第一代疫苗相比，迭代疫苗的生產(chǎn)設備、生產(chǎn)工藝、工藝過(guò)程控制、質(zhì)量標準等均與前者相同或高度相似。

       那么若以PI12作為研究終點(diǎn)，根據《指導原則》，則意味著(zhù)只要相隔5-7個(gè)月連續3次及以上采集到人體感染同一HPV型別的核酸，就可作為申報標準。對于已布局第一代疫苗的企業(yè)來(lái)說(shuō)，迭代疫苗的上市將具有較強的時(shí)間優(yōu)勢，較此前以癌變指征作為終點(diǎn)來(lái)說(shuō)無(wú)疑大大降低了成本和試驗的復雜性。

       在免疫橋接試驗方面，《指導原則》指出，對于倫理或其他因素無(wú)法開(kāi)展臨床保護效力試驗的人群，也可以通過(guò)免疫原性橋接確證性臨床試驗來(lái)研究保護效力。也就是說(shuō)，在涉及特定人群的臨床試驗中，可以采用具有保護關(guān)聯(lián)性或具有一定程度保護相關(guān)性的其他免疫原性指標，來(lái)支持產(chǎn)品注冊，這進(jìn)一步簡(jiǎn)化了臨床試驗要求，降低了部分擴齡國產(chǎn)九價(jià)HPV疫苗的臨床試驗壓力。

       2020年，WHO發(fā)布了《加速消除宮頸癌全球戰略》，其中建議，到2030年90%的女孩在15歲之前完成HPV疫苗接種。至2020年末已經(jīng)有110個(gè)國家將HPV疫苗納入其國家免疫計劃。中國政府目前尚未將HPV疫苗列入公共資助的疫苗清單，不過(guò)中國表示將全力支持該戰略。目前鄂爾多斯、廣東省、廈門(mén)市等部分省市已經(jīng)推出了HPV疫苗免費接種服務(wù)，未來(lái)HPV疫苗有望納入國家免疫計劃，屆時(shí)國內HPV疫苗需求將進(jìn)一步釋放。此次《指導原則》的落地，將高效推動(dòng)國產(chǎn)HPV疫苗的上市。

       值得一提的是，《指導原則》中對臨床替代終點(diǎn)的具體數值和產(chǎn)業(yè)化等諸多條件提出了更細致的要求，國內部分企業(yè)能否享受到迭代疫苗的審批優(yōu)勢，還存在疑問(wèn)。如在HPV疫苗賽道布局已久的萬(wàn)泰生物在披露的投資者會(huì )議記錄中，有機構提問(wèn)其二價(jià)HPV疫苗產(chǎn)能能否用于九價(jià)HPV疫苗，萬(wàn)泰生物的回應是：公司暫時(shí)無(wú)法將二價(jià)HPV疫苗生產(chǎn)線(xiàn)用于九價(jià)HPV疫苗生產(chǎn)。

       無(wú)論如何，HPV疫苗國產(chǎn)化是大方向。在最關(guān)鍵的上市步驟，國家監管已放松，能否享受到政策福利就看各家的造化了。未來(lái)默沙東九價(jià)HPV疫苗的國內市場(chǎng)份額將逐漸被瓜分，一場(chǎng)暗戰正在醞釀中。

       參考來(lái)源

       1.《人乳頭瘤病毒疫苗臨床試驗技術(shù)指導原則（試行）》；

       2.《中國HPV疫苗行業(yè)市場(chǎng)綜述》，八闕投研，2022-03-12；

       3.《HPV疫苗市場(chǎng)遠大，國內滲透率加速提升》，國金證券，2022-05-17.