去泛素化酶廣泛參與細胞增殖、自噬、DNA損傷修復以及免疫應答等各種生理過(guò)程，與腫瘤、阿爾茲海默等多種疾病的發(fā)生發(fā)展息息相關(guān)。去泛素化酶不僅可以調控可成藥蛋白，還能調節傳統靶向治療不敏感或難以用小分子干預的蛋白水平，是一類(lèi)極具潛力的藥物靶點(diǎn)。
人體中約有100種不同的去泛素化酶，根據結構的不同可分為泛素特異性蛋白酶(USPs)、泛素羧基末端水解酶(UCHs)、卵巢腫瘤蛋白酶(OTUs) 、Machado-Joseph病蛋白結構域蛋白酶(MJDs)、JAMM/MPN區域相關(guān)金屬肽酶(JAMMs)、含鋅指的泛素肽酶1 (ZUP1)以及motif與泛素相互作用的新DUB家族(MINDYs)等7個(gè)家族。除JAMMS 為金屬肽酶外，其余6 個(gè)家族成員均為半胱氨酸蛋白酶。
關(guān)于USP1
USP是數量最多的一類(lèi)去泛素化酶亞家族，含56個(gè)成員。泛素特異性蛋白酶1（USP1）是一種定位于細胞核的參與DNA修復過(guò)程的去泛素化酶，具有異肽酶裂解活性和內肽酶裂解活性，在Fanconi貧血通路（FANCD2和FANC1）和跨損傷合成 (TLS) 通路（PCNA（增殖細胞核抗原））中起作用。它催化特定的單泛素信號去除過(guò)程，是保證基因組完整性的關(guān)鍵調節劑。
USP1異常表達與多種癌癥的發(fā)生和進(jìn)展相關(guān)。通過(guò)查詢(xún)不同腫瘤組織與癌旁組織中USP1的表達，發(fā)現USP1在消化系統腫瘤如膽管癌、結腸癌、食管癌、肝癌和胃癌中表達明顯升高，在頭頸鱗癌和肺癌中表達也顯著(zhù)上調，在腎癌、前列腺癌、黑色素瘤、甲狀腺癌和子宮內膜癌中表達下調。
值得注意的是，USP1的下調可以抑制細胞增殖，并在各種實(shí)體瘤中促進(jìn)細胞凋亡。在血液學(xué)惡性腫瘤，USP1的下調抑制多發(fā)性骨髓瘤（MM）和髓細胞性白血病細胞和誘導細胞凋亡的細胞增殖。
因此，USP1的失調有助于癌癥治療，不過(guò)USP1的作用和化療的潛在機制尚不清楚。2022年9月韓國慶明大學(xué)醫學(xué)院的研究人員在“nature”雜志的子刊“cell death & disease”上發(fā)表的題為“Inhibition of USP1 enhances anticancer drugs-induced cancer cell death through downregulation of survivin and miR-216a-5p-mediated upregulation of DR5”的文章表明：抑制 USP1 通過(guò)下調存活蛋白和 miR-216a-5p 介導的 DR5 上調來(lái)增強抗癌藥物誘導的癌細胞死亡。
2022年11月，中國科學(xué)院上海營(yíng)養與健康研究所組織微環(huán)境與腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗室在Leukemia（2021IF：12.8969，JCRQ1）上發(fā)表的一篇文章表明：抑制USP1通過(guò)破壞MAX的穩定性逆轉復發(fā)/難治性B細胞淋巴瘤的化療抗性。
多家企業(yè)布局，兩款進(jìn)入1期臨床
研究發(fā)現，在同源重組缺陷 (HRD) 突變的腫瘤中，抑制USP1可誘導細胞周期阻滯和細胞凋亡，USP1和HRD的合成致死效應是由于持續的PCNA/FANCD2單泛素化造成的。而且，USP1是BRCA1缺失突變的新型合成致死成分，具有治療對PARP抑制劑耐藥的癌癥患者的潛力。
目前，全球針對USP1靶點(diǎn)已開(kāi)發(fā)出多款在研藥物，詳見(jiàn)下表。在研USP1抑制劑大多處于早期研發(fā)階段，最快進(jìn)入1期臨床。
全球部分在研USP1抑制劑
來(lái)源：藥渡數據庫
ISM3091
ISM3091是英矽智能藥物研發(fā)團隊自主研發(fā)的一款口服、選擇性USP1抑制劑，有潛力用于治療同源重組修復缺失相關(guān)癌癥，尤其是與BRCA突變相關(guān)的癌癥，如乳腺癌、卵巢癌及前列腺癌。臨床前研究結果顯示，ISM3091在多個(gè)腫瘤細胞系中顯示出潛在療效，并在BRCA基因突變的腫瘤細胞、同源重組修復模型中具有強效的抗增殖活性。此外，ISM3091在臨床前安全性實(shí)驗中表現出良好的耐受性和較大的安全窗，部分數據已在2023 AACR上以壁報形式公布。
2023年5月，ISM3091獲FDA批準，在美國開(kāi)展針對實(shí)體瘤的1期臨床試驗。近日，該藥又在國內獲批臨床，治療晚期實(shí)體瘤。
KSQ-4279
KSQ-4279是一款選擇性USP1別構抑制劑，對USP1的選擇性顯著(zhù)優(yōu)于其它USP蛋白家族。已公布的臨床前研究結果顯示：在BRCA1突變細胞中， KSQ-4279可誘導細胞周期阻滯和DNA損傷，導致細胞凋亡和死亡。在PARP抑制劑抵抗型TNBC PDX模型中，KSQ-4279和 PARP1抑制劑AZD5305聯(lián)用，與單藥相比，聯(lián)用組展現出更強、更持久的抗腫瘤活性，其中包括腫瘤消退。
FT-3171
FT-3171是Forma Therapeutics開(kāi)發(fā)的一種小分子USP1抑制劑，有可能在PARP抑制劑敏感和耐藥環(huán)境中治療多種腫瘤，目前處于臨床前開(kāi)發(fā)后期。2022年9月，諾和諾德以11億美元收購Forma Therapeutics，將后者包括FT-3171在內的所有管線(xiàn)納入囊中。2023年3月，Debiopharm與諾和諾德達成協(xié)議，獲得后者FT-3171的全球權益。
SP-002
SP-002是先聲藥業(yè)研發(fā)的一種高選擇性USP1抑制劑。在酶活性測定中，SP-002強烈抑制USP1酶，IC50為15.7 nM，并有效抑制BRCA1突變MDA-MB-436乳腺細胞的增殖。而且，SP-002在MDA-MB-436細胞中與PARP抑制劑奧拉帕尼聯(lián)合使用具有協(xié)同抗增殖作用。臨床前體外研究顯示，SP-002單藥或PARP抑制劑聯(lián)合，均對HRD 腫瘤有顯著(zhù)抗癌活性，且沒(méi)有觀(guān)察到明顯的血液毒 性。
除了上述企業(yè)，軒竹醫藥、瑛派藥業(yè)等企業(yè)也涉足了USP1靶點(diǎn)，申請了相關(guān)專(zhuān)利。
總 結
近年來(lái)，合成致死領(lǐng)域發(fā)展迅速，尤其是PARP靶點(diǎn)，目前已有5款藥物獲批上市。隨著(zhù)PARP靶點(diǎn)的成功，WEE1、CHK1、ATR、ATM、PRMT5、USP1等合成致死新靶點(diǎn)不斷涌現，USP1作為其中一員，進(jìn)展較慢，不過(guò)潛力巨大，有望單獨或聯(lián)合PARP抑制劑等藥物治療腫瘤。
值得一提的是，今年AACR會(huì )議上涉及合成致死靶點(diǎn)的文章超過(guò)百篇，涉及的靶點(diǎn)包括PARP、TNKS、ATR、Polθ、CHK1、MAT2A、WEE1以及USP1等。其中我國英矽智能、先聲藥業(yè)USP1抑制劑相關(guān)研究結果榮登2023AACR。
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