近日，南京馴鹿生物醫藥有限公司的伊基奧侖賽注射液（商品名：?？商K）正式獲國家藥品監督管理局附條件批準上市，用于治療既往經(jīng)過(guò)至少3線(xiàn)治療后進(jìn)展（至少使用過(guò)一種蛋白酶體抑制劑及免疫調節劑）的復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）成人患者。

       伊基奧侖賽（曾用名:伊基侖賽）是馴鹿生物和信達生物合作研發(fā)的一款針對B細胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T細胞療法，以慢病毒為基因載體轉染自體T細胞，CAR包含全人源scFv、CD8a 鉸鏈和跨膜、4-1BB共刺激和CD3ζ激活結構域。

       2021年2月，伊基奧侖賽被CDE納入突破性治療品種，治療R/R MM。2022年6月，伊基奧侖賽的上市申請獲CDE受理，隨后該申請又被CDE納入優(yōu)先審評，用于治療既往接受三線(xiàn)或以上系統性治療后的R/R MM患者。

       伊基奧侖賽的上市申請是基于1/2期注冊性臨床研究FUMANBA-1的積極結果。據2023 ASCO年會(huì )上公布的最新數據，截至2022年9月9日，該研究共計納入103例接受伊基奧侖賽注射液回輸的受試者，回輸劑量為1.0×106 CAR-T/kg，中位隨訪(fǎng)時(shí)間為13.8（0.4, 27.2）個(gè)月，既往治療中位線(xiàn)數為4（3~23）線(xiàn)。

       結果顯示

       療效方面

       在療效可評估的101例受試者中，總體緩解率（ORR）為 96.0%（97/101）。其中91.1%（92/101）受試者達到非常好的部分緩解及以上（≥VGPR），嚴格意義的完全緩解/完全緩解率（sCR/CR）為74.3%（75/101）。中位達緩解時(shí)間為16 天，中位緩解持續時(shí)間（DOR）和中位無(wú)進(jìn)展生存期(PFS)均未達到，12個(gè)月的PFS率為78.8%。95.0%（96/101）的受試者達到微小殘留病灶（MRD）陰性，其中所有sCR/CR受試者均達到MRD陰性，82.4%的受試者持續維持MRD陰性超過(guò)12個(gè)月，MRD陰性的中位持續時(shí)間尚未達到。

       而且，伊基奧侖賽注射液對既往接受過(guò)CAR-T治療的MM受試者也展現出良好的療效，12例既往接受過(guò)CAR-T治療的MM受試者中，9例獲得ORR，5例獲得sCR，其中4例維持sCR超過(guò)18個(gè)月。

       安全性方面

       103例受試者中，93.2%（96/103）受試者發(fā)生細胞因子釋放綜合征（CRS），絕大多數為1~2級CRS，僅一例受試者發(fā)生3級及以上CRS。CRS發(fā)生的中位時(shí)間為回輸后第6.0 天，CRS的中位持續時(shí)間為5.0 天。僅2.5%（2/79）受試者出現免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征（ICANS），其中1級和2級各1例，所有受試者的CRS和ICANS均得到緩解，最常見(jiàn)的藥物相關(guān)不良事件是血液學(xué)毒 性。

       基于上述研究數據，伊基奧侖賽注射液在國內獲批，這將為國內R/R MM患者提供一種新選擇。而且，伊基奧侖賽的獲批在我國藥物史上也具有重要意義，它是首 款在國內獲批的BCMA靶向CAR-T療法。

       BCMA：MM藥物研發(fā)熱門(mén)靶點(diǎn)之一

       BCMA，即B細胞成熟抗原，屬于腫瘤壞死因子（TNF）受體超家族，其受體表達于B淋巴細胞及漿細胞表面，是一種B淋巴細胞成熟的標志蛋白。生理條件下，BCMA主要在漿母細胞和終末分化漿細胞(PC)上表達。病理情況下，BCMA幾乎在所有MM腫瘤細胞系（80%–100%）上表達，惡性PC表面的BCMA數量遠高于常規 PC。

       研究發(fā)現，BCMA與配體B細胞活化因子（BAFF）和誘導增殖的配體（APRIL）結合后，可激活NF-κB和JNK兩個(gè)信號通路，這是維持骨髓瘤細胞生存、分化和成熟的必需生存信號。

       BCMA是近年來(lái)研發(fā)非?；馃岬腗M藥物靶點(diǎn)之一。據2020年Nature Reviews Drug Discovery上發(fā)表的一篇綜述，全球BCMA靶向細胞療法管線(xiàn)已超60款，成為繼CD19之后第二大受歡迎的MM明確靶標。

       全球已獲批的BCMA靶向藥

       據不完全統計，目前全球已批準5款BCMA靶向藥（詳見(jiàn)下表），包括1款抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、3款CAR-T療法和1款雙抗。其中GSK的Blenrep是全球批準的首 款BCMA靶向藥物，2020年8月獲FDA加速批準。但由于先前公布的3期驗證性試驗DREAMM-3期的結果沒(méi)有達到FDA加速批準法規的要求，2022年11月，GSK宣布啟動(dòng)撤銷(xiāo)Blenrep美國上市許可的程序。

       全球已獲批BCMA靶向療法

來(lái)源：藥渡數據庫

       適應癥上，上述BCMA靶向藥均被批準用于R/R MM的后線(xiàn)治療。市場(chǎng)表現上，Abecma 2021年、2022年銷(xiāo)售額分別為1.64億美元、3.88億美元，Carvykti 2022年銷(xiāo)售額為1.34億美元。從銷(xiāo)售額上看，BCMA靶向藥的市場(chǎng)表現并不理想，而這很大一部分與其定價(jià)有關(guān)，據悉Abecma定價(jià)為42萬(wàn)美元，Carvykti定價(jià)為46.5萬(wàn)美元，強生Tecvayli定價(jià)為每月3.95萬(wàn)美元，臨床9~10個(gè)月療程總定價(jià)在35.5萬(wàn)~39.5萬(wàn)美元。

       超20款進(jìn)入臨床：CAR-T、ADC、雙/三抗

       此外，目前全球還有多款在研BCMA靶向藥，詳見(jiàn)下表。輝瑞的Elranatamab、科濟藥業(yè)的澤沃基奧侖賽進(jìn)展相對較快，已申報上市。

       全球部分在研BCMA靶向藥

來(lái)源：藥渡數據庫

       Elranatamab

       Elranatamab (PF-06863135)是一種BCMA/CD3靶向雙抗，曾被FDA和EMA授予治療MM的孤兒藥資格，2023年2月在歐美申報上市。

       2022 ASH年會(huì )上公布的Elranatamab單藥治療R/R MM的關(guān)鍵2期臨床試驗MagnetisMM-3的10.4個(gè)月隨訪(fǎng)數據顯示：接受Elranatamab治療的患者實(shí)現了61%的ORR，84%的患者在9個(gè)月時(shí)維持緩解。9個(gè)月時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期分別為63%和70%。

       澤沃基奧侖賽

       澤沃基奧侖賽是國內第2款申報上市的BCMA CAR-T產(chǎn)品，2022年10月其用于治療既往接受過(guò)至少一種免疫調節劑和蛋白酶體抑制劑治療失敗的R/R MM成年患者的上市申請獲CDE受理，且被納入優(yōu)先審評。

       已公布的澤沃基奧侖治療R/R MM的開(kāi)放標簽、單臂1/2期臨床試驗（LUMMICAR-1）數據顯示：截至2021年7月8日，中位隨訪(fǎng)期13.6個(gè)月，患者的ORR達到100%，其中78.6%（11/14）的患者達到嚴格意義的完全緩解（sCR），且有64.3%（9/14）的患者實(shí)現超過(guò)12個(gè)月的CR/sCR，92.9%（13/14）的患者達到非常好的部分緩解（VGPR）及以上。85.7% (12/14）的患者達到12個(gè)月的PFS。此外，在不伴有髓外病變（EMD）的患者中觀(guān)察到了更佳的治療趨勢，CR/sCR率為91.7% (11/12)，12個(gè)月的PFS率達到100%。

       研發(fā)進(jìn)度上，在研BCMA靶向藥大多處于1期臨床和2期臨床，主要被開(kāi)發(fā)用于治療R/R MM。

       NXC-201

       Nexcella的NXC-201還被開(kāi)發(fā)用于治療復發(fā)或難治性輕鏈型(AL)淀粉樣變性，已公布的1b/2期臨床試驗NEXICART-1 (NCT04720313)數據顯示：在8名輕鏈 (AL) 淀粉樣變性患者中，NXC-201的總反應率為 100% (8/8)，其中器官反應率為 71%（心臟、腎 臟、肝 臟），血液學(xué)反應率為 63%。

       C-4-29

       重慶精準生物的C-4-29細胞制劑除治療MM，還被開(kāi)發(fā)用于治療CD70表達陽(yáng)性的晚期腎細胞癌。值得一提的是，C-4-29細胞制劑是一款全新的雙靶點(diǎn)CAR-T細胞注射液，作用靶點(diǎn)為CD70和BCMA。

       從藥物類(lèi)型方面來(lái)看

       在研BCMA靶向藥大多為CAR-T療法，其次是雙抗、ADC、三抗。

       不過(guò)BCMA靶向ADC的研發(fā)并不順利。首 款獲批上市的Blenrep除療效不足，還存在嚴重的副作用——視力喪失，為此獲批時(shí)帶有“黑框警告”，2022年無(wú)奈撤市。阿斯利康的MEDI2228因視力傷害損害太大于2021年終止2期臨床試驗。

       BCMA靶向雙抗的作用靶點(diǎn)大多為BCMA/CD3。而且，藥企已研發(fā)出多款雙靶點(diǎn)CAR-T療法，如重慶精準生物的C-4-29、原啟生物的OriC-321。

       值得一提的是，我國藥企也積極布局BCMA靶向藥市場(chǎng)。其中馴鹿醫療與信達生物合作研發(fā)的?？商K（伊基奧侖賽）已于近日獲批，成為國內唯一獲批的一款BCMA靶向CAR-T療法?？茲帢I(yè)的澤沃基奧侖賽也已遞交二線(xiàn)治療R/R MM的上市申請。岸邁生物的BCMA/CD3靶向雙抗EMB-06和康諾亞生物的BCMA/CD3靶向雙抗CM 336均已進(jìn)入2期臨床。

       總   結

       MM是血液腫瘤領(lǐng)域中第二大常見(jiàn)惡性腫瘤，發(fā)病率僅次于彌漫大B細胞淋巴瘤（DLBCL），約占血液系統惡性腫瘤的10%。據統計，2016年全球MM患者達41萬(wàn)人，預計2024年將增加至53萬(wàn)人，2030年增加至66萬(wàn)人。

       目前，MM仍無(wú)法治愈，其典型病程是對最初治療有所反應，隨后產(chǎn)生耐藥性，當前R/R MM領(lǐng)域還存在很大未滿(mǎn)足的市場(chǎng)需求。不過(guò)MM的治療已發(fā)生了很大的變化，已從療效有限的傳統化療逐漸進(jìn)入靶向治療時(shí)代和免疫治療時(shí)代。而隨著(zhù)新藥的獲批上市，MM的市場(chǎng)規模也不斷擴張。

       據Fortune Business Insights的報告，2018年全球MM市場(chǎng)規模約為195億美元，預計到2026年將達到310億美元，年復合增長(cháng)率將為6.0%。鑒于如此龐大的市場(chǎng)規模和臨床需求，MM無(wú)疑是各大藥企兵家必爭之地。

       BCMA作為MM藥物研發(fā)的熱門(mén)靶點(diǎn)之一，目前已取得不錯進(jìn)展，獲批藥物數量高達五款。此外，目前還有超20款BCMA靶向藥進(jìn)入臨床試驗階段。期待未來(lái)BCMA靶點(diǎn)可以有更多藥物獲批上市，造福廣大MM患者。