圖源：中國醫藥生物技術(shù)協(xié)會(huì )官網(wǎng)
2023年06月30日，中國醫藥生物技術(shù)協(xié)會(huì )官宣發(fā)布了由中國醫藥生物技術(shù)協(xié)會(huì )組織起草的《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量管理規范》的公示稿，該標準給出了細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量要求，以及某些特定組分或類(lèi)型的生產(chǎn)用原材料，如血清和血清替代類(lèi)、重組蛋白類(lèi)、組織提取蛋白類(lèi)等的專(zhuān)屬特點(diǎn)和質(zhì)量要求。生產(chǎn)企業(yè)可按照本指南的要求，規范細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料質(zhì)量管理，進(jìn)一步確保產(chǎn)品質(zhì)量。本文梳理了細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料GMP管理的主要關(guān)注點(diǎn)。
一、細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)用物料管理為什么需要重點(diǎn)關(guān)注？
當前，我國細胞治療行業(yè)快速發(fā)展，細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料的需求不斷增長(cháng)，細胞治療產(chǎn)品的制備的全過(guò)程中使用物料的質(zhì)量直接關(guān)系到細胞制劑的安全性和有效性，目前，國內缺少針對性標準，國際上也正在制定相關(guān)標準，為了確保臨床用細胞治療產(chǎn)品的安全性、質(zhì)量穩定性和可追溯性，需要治療產(chǎn)品對其生產(chǎn)過(guò)程中使用的生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量要求作出規定，以進(jìn)一步控制細胞治療產(chǎn)品的質(zhì)量。當前細胞治療行業(yè)急需針對細胞制劑生產(chǎn)用輔助材料的質(zhì)量管理建立一個(gè)能規范其制備、供應、使用全過(guò)程的質(zhì)量管理的標準。
二、《細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量管理規范》
三、如何評估生產(chǎn)用原材料是否適用于細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)？
每種細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)用原材料由細胞治療產(chǎn)品的制造工藝和最終形式確定。在細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)工藝中，生產(chǎn)用原材料使用者應建立和實(shí)施能保證生產(chǎn)用原材料合格狀態(tài)的措施，其檢驗和放行管理應參考2010年版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規范》及其相關(guān)附錄的要求，應根據其適用于不同的研發(fā)階段及免疫細胞治療產(chǎn)品及其不同的生產(chǎn)工藝需求，企業(yè)可以根據風(fēng)險評估的結果確定生產(chǎn)過(guò)程中適用GMP要求的符合程度。生產(chǎn)用原材料使用者宜從多個(gè)方面評估生產(chǎn)用原材料是否適用于細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)，其評估不應受到生產(chǎn)用原材料供應者聲稱(chēng)的等級或質(zhì)量標準的影響。細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)如何評估生產(chǎn)用原材料是否適用于細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)？關(guān)鍵問(wèn)題和關(guān)鍵考量要求和指導包括但不限于以下幾個(gè)方面：
1、細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料檢測
【關(guān)鍵問(wèn)題】
1) 生產(chǎn)用原材料生產(chǎn)記錄中是否有病毒安全性檔案？如適用，生產(chǎn)用原材料供應者在生產(chǎn)用原材料放行前是否采取了充分的病毒滅活措施/安全性檢測？
2) 對生產(chǎn)用原材料中生物材料采用哪些表征以顯示特性、純度和性能水平？
【關(guān)鍵考量、要求和指導】
1) 對生產(chǎn)用原材料中病毒的檢測、對生產(chǎn)工藝中病毒去除能力的檢測以及對細胞治療產(chǎn)品中病毒污染的檢測。
2) 對生產(chǎn)用原材料如細胞培養基或血清的輻照或熱失活是常用措施，但可能會(huì )受到批次差異的影響。
3) 通?？赏ㄟ^(guò)檢測來(lái)獲得生產(chǎn)用原材料各項表征的進(jìn)一步信息，這些檢測的程度取決于供應者開(kāi)展檢測的水平及其所提供數據的可靠性。生產(chǎn)用原材料的相關(guān)各項表征概括如下：
2、細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料可追溯性
【關(guān)鍵問(wèn)題】
1) 生產(chǎn)用原材料供應者是否對生產(chǎn)用原材料及其所有成份進(jìn)行記錄，以確保對生產(chǎn)用原材料的風(fēng)險控制？
2) 特別是這些生產(chǎn)用原材料、組分及亞組分是否可以追溯到其來(lái)源？
3) 生產(chǎn)用原材料是否在質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)？
4) 如果是，質(zhì)量管理體系是否適合確保生產(chǎn)用原材料的安全性和性能？
【關(guān)鍵考量、要求和指導】
1) 生產(chǎn)用原材料的可追溯性信息（從來(lái)源到供應者）宜盡可能完整，以確保供應鏈的所有后續步驟不會(huì )對生產(chǎn)用原材料的安全性或質(zhì)量帶來(lái)進(jìn)一步的風(fēng)險，例如污染。
2) 有關(guān)生產(chǎn)用原材料組分的可追溯性信息應記錄并經(jīng)過(guò)審核，以確保生產(chǎn)用原材料在病毒方面的安全性。
3、細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料供應連續性
【關(guān)鍵問(wèn)題】
1) 如果一種生產(chǎn)用原材料斷供了，有哪些替代方案可用？
2) 為了確保替代生產(chǎn)用原材料可以被認可為等效生產(chǎn)用原材料，哪些表征是必須的？
3) 如果沒(méi)有合適的替代品，該生產(chǎn)用原材料是否可以在內部生產(chǎn)？
4) 供應者是否愿意簽署供貨合同？供應者是否受到采購的約束？是否規定了交付周期？
5) 所提供生產(chǎn)用原材料的質(zhì)量等級是什么？
6) 生產(chǎn)用原材料是否經(jīng)過(guò)特殊處理以確保其功能？
7) 是否為確保無(wú)菌工藝設置控制要求？
8) 工藝中添加生產(chǎn)用原材料時(shí)是否存在上游或下游的風(fēng)險，例如容器、工藝的無(wú)菌性、生產(chǎn)用原材料的穩定性？
【關(guān)鍵考量、要求和指導】
當一種生產(chǎn)用原材料被認可后，應評估生產(chǎn)用原材料供應者能持續可靠地供應。如果供應者方面未能按要求的質(zhì)量水平提供所需的生產(chǎn)用原材料，可能會(huì )對細胞治療產(chǎn)品的生產(chǎn)產(chǎn)生負面影響。生產(chǎn)用原材料使用者應評估生產(chǎn)用原材料的替代供應者成為等效供應者所需達到的程度。對此，生產(chǎn)用原材料的生物功能性鑒定和質(zhì)量鑒定都是必不可少的。當質(zhì)量合適的生產(chǎn)用原材料無(wú)法在市場(chǎng)上買(mǎi)到或者無(wú)法有效評價(jià)時(shí)，可在具有同等可追溯性的相關(guān)控制條件下，開(kāi)展內部生產(chǎn)或通過(guò)合同訂貨。然而，生產(chǎn)用原材料使用者應在成本和時(shí)間方面進(jìn)行權衡，是選擇能保證供應一致性的內部生產(chǎn)或根據合同定制，還是選擇向有能力提供完整質(zhì)量控制的供應者采購。
四、細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)用原材料合格評定的考慮因素
生產(chǎn)用原材料使用者負責生產(chǎn)用原材料適用于其細胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)的合格評定，生產(chǎn)用原生產(chǎn)用原材料合格評定的考慮因素材料的合格評定包括以下方面：
參考文獻
[1] 中國醫藥生物技術(shù)協(xié)會(huì )、www.ttbz.org.cn等
作者簡(jiǎn)介
滴水司南，男，生物醫藥高級工程師，立足于生物醫藥行業(yè)質(zhì)量管理工作，專(zhuān)注于生物醫藥產(chǎn)業(yè)。
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