2023年6月28日，君實(shí)生物宣布，美國食品藥品監督管理局（FDA）已于近日同意公司開(kāi)展抗BTLA單抗tifcemalimab（產(chǎn)品代號：TAB004/JS004）聯(lián)合特瑞普利單抗作為局限期小細胞肺癌（LS-SCLC）放化療后未進(jìn)展患者的鞏固治療的隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心III期臨床研究。

       肺癌是目前我國發(fā)病率和死亡率均排名首位的惡性腫瘤1，按細胞類(lèi)型大致分為非小細胞肺癌（NSCLC）和小細胞肺癌（SCLC）。其中，SCLC是肺癌中侵襲性最強的亞型2，約占所有肺癌病例的15%-20%3，具有進(jìn)展迅速、早期轉移、預后差等特點(diǎn)4。SCLC分為局限期（LS-SCLC）和廣泛期（ES-SCLC），其中，LS-SCLC約占三分之一5。對于無(wú)法手術(shù)或拒絕手術(shù)的LS-SCLC患者，同步放化療（CRT）為標準治療（SOC）。但是這類(lèi)患者即便接受標準同步放化療，預后仍較差，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）約為13.5個(gè)月，中位總生存期（OS）在16-24個(gè)月，5年生存率僅15%-26%6，7。LS-SCLC的治療仍然存在巨大的未滿(mǎn)足治療需求，臨床亟需探索療效更優(yōu)、耐受性良好的方案。

       君實(shí)生物計劃于近期啟動(dòng)一項隨機、雙盲、安慰劑對照、國際多中心III期臨床研究，旨在評估tifcemalimab聯(lián)合特瑞普利單抗對比特瑞普利單抗單藥及對比安慰劑用于CRT后未進(jìn)展LS-SCLC患者的鞏固治療的療效和安全性。該研究為BTLA靶點(diǎn)藥物首 個(gè)確證性研究，將由山東第一醫科大學(xué)附屬腫瘤醫院院長(cháng)于金明院士擔任主要研究者，計劃在中國、美國、歐洲等地入組756例患者。

       君實(shí)生物全球研發(fā)總裁鄒建軍博士表示："近年來(lái)，腫瘤免疫（I-O）治療發(fā)展迅速，尤其在肺癌領(lǐng)域已成為晚期NSCLC的一線(xiàn)治療SOC。而對于侵襲性更強的SCLC，免疫治療的研究進(jìn)展較為緩慢，全球范圍內尚無(wú)任何免疫檢查點(diǎn)抑制劑獲批用于LS-SCLC。Tifcemalimab作為君實(shí)生物首 款自主研發(fā)的‘全球新'（first-in-class）產(chǎn)品，有望與我們I-O管線(xiàn)上的基石類(lèi)藥物特瑞普利單抗強強聯(lián)合，提升患者對免疫治療的反應，擴大可能受益人群的范圍，為L(cháng)S-SCLC人群的治療格局帶來(lái)新突破！"

       關(guān)于tifcemalimab（TAB004/JS004）

       Tifcemalimab（TAB004/JS004）是君實(shí)生物自主研發(fā)的全球首 個(gè)進(jìn)入臨床開(kāi)發(fā)階段（first-in-human）的抗腫瘤重組人源化抗BTLA（B和T淋巴細胞衰減因子）單克隆抗體。目前，tifcemalimab已獲準進(jìn)入III期臨床研究階段，另有多項聯(lián)合特瑞普利單抗的Ib/II臨床研究正在中國和美國同步開(kāi)展中，覆蓋多個(gè)瘤種。

       Tifcemalimab所針對的BTLA靶點(diǎn)于2003年發(fā)現，為CD28受體家族成員1。它具有單個(gè)IgSF V細胞外域，其序列與其他CD28家族分子（例如PD-1和CTLA-4）具有相似性。

       BTLA在T和B淋巴細胞以及樹(shù)突狀細胞亞群上表達。BTLA與其配體HVEM（Herpes virus entry mediator，皰疹病毒侵入介質(zhì)）的相互作用于2005年被發(fā)現，HVEM是在造血系統中廣泛表達的TNF受體，被確定為BTLA的配體2。

       BTLA是一種免疫球蛋白相關(guān)性膜蛋白，其蛋白結構類(lèi)似于跨膜受體CTLA-4和PD-1。在正常生理情況下，BTLA與其配體HVEM結合后，可以抑制淋巴細胞的過(guò)度活化，防止免疫系統對自身的損傷2。

       Tifcemalimab通過(guò)結合BTLA，阻斷HVEM-BTLA的相互作用，從而阻斷BTLA介導的抑制性信號通路，最終達到激活腫瘤特異淋巴細胞的作用。

       【參考文獻】

       1. Watanabe, N., Gavrieli, M., Sedy, J.R., Yang,J., Fallarino, F., Loftin, S.K., Hurchla, M.A., Zimmerman, N., Sim, J., Zang, X., et al. (2003). BTLA is a lymphocyte inhibitory receptor with similarities to CTLA-4 and PD-1. Nat Immunol 4, 670-679.

       2. Sedy, J.R., Gavrieli, M., Potter, K.G., Hurchla, M.A., Lindsley, R.C., Hildner, K., Scheu, S., Pfeffer, K., Ware, C.F., Murphy, T.L., et al. (2005). B and T lymphocyte attenuator regulates T cell activation through interaction with herpesvirus entry mediator.

       Nat Immunol 6, 90-98.

       關(guān)于特瑞普利單抗注射液（拓益?）

       特瑞普利單抗注射液（拓益?）作為我國批準上市的首 個(gè)國產(chǎn)以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物，獲得國家科技重大專(zhuān)項項目支持，并榮膺國家專(zhuān)利領(lǐng)域最高獎項"中國專(zhuān)利金獎"。

       特瑞普利單抗至今已在全球（包括中國、美國、東南亞及歐洲等地）開(kāi)展了覆蓋超過(guò)15個(gè)適應癥的40多項由公司發(fā)起的臨床研究。正在進(jìn)行或已完成的關(guān)鍵注冊臨床研究在多個(gè)瘤種范圍內評估特瑞普利單抗的安全性及療效，包括肺癌、鼻咽癌、食管癌、胃癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、腎癌及皮膚癌等。

       截至目前，特瑞普利單抗已在中國獲批6項適應癥：用于既往接受全身系統治療失敗的不可切除或轉移性黑色素瘤的治療（2018年12月）；用于既往接受過(guò)二線(xiàn)及以上系統治療失敗的復發(fā)/轉移性鼻咽癌患者的治療（2021年2月）；用于含鉑化療失敗包括新輔助或輔助化療12個(gè)月內進(jìn)展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌的治療（2021年4月）；聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者的一線(xiàn)治療（2021年11月）；聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復發(fā)或遠處轉移性食管鱗癌患者的一線(xiàn)治療（2022年5月）；聯(lián)合培美曲塞和鉑類(lèi)用于表皮生長(cháng)因子受體（EGFR）基因突變陰性和間變性淋巴瘤激酶（ALK）陰性、不可手術(shù)切除的局部晚期或轉移性非鱗狀非小細胞肺癌的一線(xiàn)治療（2022年9月）。2020年12月，特瑞普利單抗首次通過(guò)國家醫保談判，目前已有3項適應癥納入《2022年藥品目錄》，是國家醫保目錄中唯一用于治療黑色素瘤的抗PD-1單抗藥物。

       在國際化布局方面，特瑞普利單抗已在黏膜黑色素瘤、鼻咽癌、軟組織肉瘤、食管癌、小細胞肺癌領(lǐng)域獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）授予2項突破性療法認定、1項快速通道認定、1項優(yōu)先審評認定和5項孤兒藥資格認定。

       目前，特瑞普利單抗聯(lián)合吉西他濱/順鉑作為晚期復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者的一線(xiàn)治療和單藥用于復發(fā)或轉移性鼻咽癌含鉑治療后的二線(xiàn)及以上治療的生物制品許可申請（BLA）正在接受FDA審評。2022年12月和2023年2月，歐洲藥品管理局（EMA）和英國藥品和保健品管理局（MHRA）分別受理了特瑞普利單抗聯(lián)合順鉑和吉西他濱用于局部復發(fā)或轉移性鼻咽癌患者的一線(xiàn)治療以及聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于不可切除局部晚期/復發(fā)或轉移性食管鱗癌患者的一線(xiàn)治療的上市許可申請（MAA）。

       關(guān)于君實(shí)生物

       君實(shí)生物（688180.SH，1877.HK）成立于2012年12月，是一家以創(chuàng )新為驅動(dòng)，致力于創(chuàng )新療法的發(fā)現、開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的生物制藥公司。公司具有由超過(guò)50項在研產(chǎn)品組成的豐富的研發(fā)管線(xiàn)，覆蓋五大治療領(lǐng)域，包括惡性腫瘤、自身免疫系統疾病、慢性代謝類(lèi)疾病、神經(jīng)系統類(lèi)疾病以及感染性疾病。

       憑借蛋白質(zhì)工程核心平臺技術(shù)，君實(shí)生物身處國際大分子藥物研發(fā)前沿，獲得了首 個(gè)國產(chǎn)抗PD-1單抗國家藥品監督管理局（NMPA）上市批準、國產(chǎn)抗PCSK9單抗NMPA臨床申請批準、全球首 個(gè)治療腫瘤抗BTLA阻斷抗體在中國NMPA和美國FDA的臨床申請批準，目前正在中美兩地開(kāi)展多項Ib/II期臨床試驗。

       自2020年疫情爆發(fā)之初，君實(shí)生物迅速反應，與國內外科研機構及企業(yè)攜手抗疫，利用技術(shù)積累快速開(kāi)發(fā)了多款治療COVID-19的創(chuàng )新藥物，積極承擔中國制藥企業(yè)的社會(huì )責任。其中包括：國內首 個(gè)進(jìn)入臨床階段并參與全球抗疫的新冠病毒中和抗體埃特司韋單抗（JS016）于2021年在超過(guò)15個(gè)國家和地區獲得緊急使用授權，新型口服核苷類(lèi)抗新冠病毒 藥物民得維?（VV116/JT001）已在中國和烏茲別克斯坦獲得批準，以及其他多種類(lèi)型藥物，持續為全球抗疫貢獻中國力量。

       目前君實(shí)生物在全球擁有約3000名員工，分布在美國舊金山和馬里蘭，中國上海、蘇州、北京、廣州等。

       【參考文獻】

       1. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021 Feb 4.

       2. 張爽等.小細胞肺癌個(gè)體化治療進(jìn)展[J].中國腫瘤臨床,2017,44(12):571-576.

       3. Gaspar LE, et al. Small-cell lung cancer: prognostic factors and changing treatment over 15 years. Clin Lung Cancer. 2012 Mar;13(2):115-22.

       4. Pesch B, et al. Cigarette smoking and lung cancer--relative risk estimates for the major histological types from a pooled analysis of case-control studies. Int J Cancer. 2012 Sep 1;131(5):1210-9.

       5. Thatcher N, et al. Management of small-cell lung cancer. Ann Oncol. 2005;16 Suppl 2:ii235-9.

       6. Faivre-Finn C, et al. Concurrent once-daily versus twice-daily chemoradiotherapy in patients with limited-stage small-cell lung cancer (CONVERT): an open-label, phase 3, randomised, superiority trial. Lancet Oncol. 2017 Aug;18(8):1116-1125.

       7. Stinchcombe TE, et al. Limited-stage small cell lung cancer: current chemoradiotherapy treatment paradigms. Oncologist. 2010;15(2):187-95.