腫瘤免疫治療已成為抗腫瘤治療的核心手段之一。近年來(lái)，腫瘤免疫檢查點(diǎn)抑制劑，包括PD-(L)1抑制劑，CTLA-4抑制劑，LAG-3抑制劑等，其臨床作用已在諸多癌種中得到驗證。其中，得益于適應癥廣泛與治療效果優(yōu)異，PD-(L)1抑制劑全球銷(xiāo)量亮眼，明星產(chǎn)品納武利尤單抗（”O藥“）和帕博利珠單抗（”K藥“）2022年分別實(shí)現營(yíng)收82.5億美元和209.4億美元。

       在中國，自2018年O藥和K藥相繼獲批以來(lái)，截至2023年5月，已有15款PD-(L)1類(lèi)產(chǎn)品獲批上市。除了BMS、默沙東、阿斯利康、羅氏等頭部外資藥企群雄逐鹿外，國內創(chuàng )新藥企包括信達生物、百濟神州、君實(shí)生物、康方生物、恒瑞醫藥等均有PD-(L)1產(chǎn)品參與到市場(chǎng)角逐中，市場(chǎng)競爭環(huán)境激烈。

       在內卷嚴重的PD-(L)1免疫抗腫瘤創(chuàng )新藥市場(chǎng)中，國內藥企又應如何突圍？PD-(L)1市場(chǎng)是否還值得我們關(guān)注？還有哪些機會(huì )給到后入局者？

       表 1 中國市場(chǎng)PD-(L)1獲批情況圖片資料來(lái)源：藥渡數據，作者整理

       差異化定位至關(guān)重要

       避免同質(zhì)化產(chǎn)品

       鑒于PD-(L)1單抗近年來(lái)的“瘋狂”，無(wú)論是美國FDA還是中國藥監局，都選擇放緩PD-(L)1單抗藥物的上市審批和擴展適應癥審批的節奏。

       例如，2021年，由于在確證性實(shí)驗中并沒(méi)有顯著(zhù)優(yōu)勢，FDA腫瘤藥物咨詢(xún)委員會(huì )分別以8:0和4:5的票數支持了帕博利珠單抗晚期肝癌2L用藥，否決了納武利尤單抗晚期肝癌2L用藥；近期，中國藥監局拒絕了嘉和生物的杰諾單抗注射液上市申請。整體來(lái)看，監管機構對遏制me too產(chǎn)品野蠻發(fā)展的基調已基本確定。

       PD-(L)1審批節奏放緩，或許是研發(fā)“內卷”嚴重的必然結果，在此背景下，對于藥企來(lái)說(shuō)，進(jìn)行差異化布局尤為重要。

       所謂“差異化”，一方面是指適應癥的差異化布局：

       就國內已上市的15款PD-(L)1產(chǎn)品來(lái)說(shuō)，涉及16個(gè)腫瘤適應癥，就各腫瘤領(lǐng)域看，非小細胞肺癌是目前免疫類(lèi)藥物最主要的競爭市場(chǎng)，實(shí)際臨床在用的品牌數量多達11個(gè)，相對的，胃食管結合部腺癌、頭頸鱗狀細胞癌等適應癥，布局的企業(yè)較少。

圖 1 不同適應癥獲批藥品數量情況

資料來(lái)源：藥渡數據，作者整理

       根據中國醫學(xué)雜志披露的數據，2022年中國新增癌癥患者中，位居前十大類(lèi)的癌癥分別為肺癌、結直腸癌、胃癌、肝癌、胸腺癌、食管癌、甲狀腺癌、胰 腺癌、前列腺癌、子宮頸癌。這其中，國內PD-(L)1藥物在肺癌、食管癌布局泛濫，胃癌、肝癌、結直腸癌也有少量玩家布局，子宮頸癌、胰 腺癌等領(lǐng)域依然是一片藍海。

       圖 2 中國癌癥新增患者占比數

資料來(lái)源：公開(kāi)資料

       “差異化”的另一方面，是指能夠為患者提供個(gè)性化醫療。

       隨著(zhù)分子生物學(xué)研究的不斷深入，腫瘤的治療從基于腫瘤類(lèi)型和組織學(xué)進(jìn)入到分子時(shí)代，疾病驅動(dòng)基因的發(fā)現為靶向治療奠定了基礎?；虻母淖兡軌蝌寗?dòng)腫瘤的發(fā)生，同時(shí)也驅動(dòng)治療方案的變遷：針對某種特異性的基因突變的新藥研發(fā)，或是基于共同生物標志物（而非腫瘤起源的體內位置）的不限癌種藥物也就孕育而生了。

       目前，國內已有3款基于MSI-H/dMMR（微衛星不穩定或錯配修復基因功能缺陷）生物標志物獲批的PD-(L)1產(chǎn)品（分別是恩沃利單抗、斯魯利單抗、普特利單抗），這對于腫瘤治療理念、監管策略都具有劃時(shí)代的意義，在免疫治療時(shí)代，基于生物標志物篩選獲益人群，為合適的患者提供個(gè)性化療法已成為趨勢之一。

       頭部跨國藥企也正圍繞精準醫療進(jìn)行布局。以羅氏為例，羅氏將患者的基因組數據和真實(shí)世界數據結合，形成臨床基因組數據庫，有助于理解快速進(jìn)展疾病的基因組特征、腫瘤分子分型、耐藥性機制、改善預后分類(lèi)器、腫瘤下游機制分析。運用AI建立數據模型，改善對患者疾病進(jìn)展的預測，為患者提供個(gè)性化治療。

       圖 3 羅氏RWD+基因組數據庫

       資料來(lái)源：Digital technology and advanced analytics in Roche，2020

       PD-1的一體兩面

       自身免疫或成為下一個(gè)潛力市場(chǎng)

       當PD-(L)1抑制劑抗體藥物圍繞抗腫瘤領(lǐng)域開(kāi)展激烈市場(chǎng)競爭時(shí)，禮來(lái)、默沙東等頭部跨國藥企正試圖尋找PD-1的另一面——研發(fā)用于自身免疫治療的PD-1激動(dòng)劑。

       相關(guān)研究表明，PD-1通路在抗腫瘤和誘發(fā)自身免疫疾病方面具有“雙刃劍”作用。靶向阻斷檢查點(diǎn)分子PD-1可以激活腫瘤特異性T細胞以消滅腫瘤，而靶向增強PD-1有望抑制自體活性T細胞并緩解自身免疫性疾病。

       目前，禮來(lái)的PD-1激動(dòng)劑LY3462817（Peresolimab）研究進(jìn)展最快，它是一種人源化免疫球蛋白（IgG）單克隆抗體，可與人類(lèi)PD-1結合并作為其激動(dòng)劑，抑制淋巴細胞的激活和擴增。Peresolimab與PD-1結合刺激生理免疫抑制通路，從而恢復免疫調節，有望成為一種治療自身免疫性疾病或自身炎癥性疾病的創(chuàng )新療法。

       圖 4 PD-1激動(dòng)劑Peresolimab注射液作用機制

       資料來(lái)源：2021 Investment Community Meeting

       近期，禮來(lái)Peresolimab治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎的2期臨床到達主要終點(diǎn)：第12周時(shí)，Peresolimab 700mg組患者的疾病活動(dòng)指數相對基線(xiàn)變化顯著(zhù)大于安慰劑組。

       圖 5 Peresolimab治療效果

       資料來(lái)源：NEJM

       除了禮來(lái)，另有3款PD-1激動(dòng)劑處于臨床研究階段，包括AnaptysBio的Rosnilimab、強生制藥的JNJ-67484703、百時(shí)美施貴寶的CC-90006。

       表 2 針對自身免疫性疾病開(kāi)發(fā)的PD-1抗體

       資料來(lái)源：藥渡數據，作者整理

       另辟蹊徑的“出海”之路

       瞄準海灣國家？

       在國內多款PD-(L)1同類(lèi)產(chǎn)品夾擊的情況下，出海尋求新的市場(chǎng)空間是藥企迫切需要的破局探索。

       作為全球最大的創(chuàng )新藥市場(chǎng)，美國向來(lái)是中國藥企出海的首選。然而，近年來(lái)美國FDA對中國me-too類(lèi)產(chǎn)品的審批態(tài)度審慎。例如，此前FDA以對實(shí)驗數據質(zhì)量和人群多樣性存在擔憂(yōu)為由，拒絕信迪利單抗和特瑞普單抗的上市申請；替雷利珠單抗關(guān)于非小細胞肺癌的美國上市申請被取消，其慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤的上市申請被延遲。

       PD-(L)1產(chǎn)品出海美國難度加大，然而，PD-(L)1的國際化布局步伐并沒(méi)有因此停下。

       去年，君實(shí)生物宣布與Hikma公司簽署商業(yè)化協(xié)議，君實(shí)生物將授予Hikma公司特瑞普利單抗注射液在約旦、沙特阿拉伯、阿聯(lián)酋、卡塔爾、摩洛哥、埃及等中東和北非地區共20個(gè)國家開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的獨占許可。

       國際化是創(chuàng )新藥商業(yè)成功的必要策略之一，但在美國之外，還需要關(guān)注其他海外市場(chǎng)。

       根據安永《2022中國生物科技行業(yè)觀(guān)察》報告，海灣國家擁有龐大的人口規模（5.4億人）且人口增速較快，受宗教和飲食習慣等限制，肺、胃、肝以及血液系統相關(guān)的腫瘤呈現高患病率，同時(shí)，從患者可及性、研究能力和政策支持等方面來(lái)看，海灣國家尤其是沙特將會(huì )成為具有發(fā)展潛力的藍海市場(chǎng)。

       綜上所述，PD-(L)1市場(chǎng)競爭已進(jìn)入白熱化階段，在該背景下，藥企需要瞄準PD-(L)1療法未能滿(mǎn)足的患者群體的需求，關(guān)注空白領(lǐng)域，同時(shí)，將生物標志物納入PD-(L)1療法的研究中，精準性在療法開(kāi)發(fā)過(guò)程中變得至關(guān)重要。另外，關(guān)注PD-1在其他疾病領(lǐng)域的研發(fā)進(jìn)展和探索新興市場(chǎng)的治療需求，也是助力企業(yè)突圍的潛在可行策略。

       參考資料

       國家藥監局，FDA官網(wǎng)，藥物臨床試驗登記與信息公示平臺，ClinicalTrials.gov

       《要變天了，首 款國產(chǎn)PD-1被拒絕》，瞪羚社，2023年月

       Digital technology and advanced analytics in Roche，2020

       2021 Investment Community Meeting，Eli Lilly，2021

       Tuttle J, Drescher E, Simón-Campos JA, Emery P, Greenwald M, Kivitz A, Rha H, Yachi P, Kiley C, Nirula A. A Phase 2 Trial of Peresolimab for Adults with Rheumatoid Arthritis. N Engl J Med. 2023 May 18;388(20):1853-1862. doi: 10.1056/NEJMoa2209856. PMID: 37195941

       安永：《2022中國生物科技行業(yè)觀(guān)察》，2022年11月

       BCG咨詢(xún)：《2022中國醫藥創(chuàng )新系列（一）：逆風(fēng)前行》，2022年11月