人體的骨骼是不斷變化的活組織，從出生到成年，骨骼都在發(fā)育和壯大。隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，一些破骨細胞開(kāi)始溶解骨基質(zhì)，而成骨細胞會(huì )沉積類(lèi)骨質(zhì)，這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為骨重建。

       關(guān)于骨質(zhì)疏松癥

       骨質(zhì)疏松癥是最常見(jiàn)的骨骼疾病，2001年美國國立衛生研究院（NIH）將骨質(zhì)疏松癥（OP）定義為骨強度下降導致骨折危險性升高的一種骨骼疾病，骨強度主要由骨密度和骨質(zhì)量來(lái)體現。

       對于骨質(zhì)疏松癥患者來(lái)說(shuō)，骨質(zhì)溶解流失超過(guò)了新骨生長(cháng)的速度，導致骨骼變得多孔脆弱，容易斷裂，且骨折的風(fēng)險大大增加。

       根據病因，骨質(zhì)疏松癥可分為原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（I型）、老年骨質(zhì)疏松癥（II型）和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥（包括青少年型）。

       其中絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥一般發(fā)生在女性絕經(jīng)后5～10年內，老年骨質(zhì)疏松癥一般指70歲以后發(fā)生的骨質(zhì)疏松癥，特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥主要發(fā)生在青少年，病因尚未明。繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥指由任何影響骨代謝的疾?。ㄈ缂谞钕兕?lèi)疾病、甲狀旁腺疾病、糖尿病、性腺疾病等）和/或藥物（如糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、抗癌藥等）及其他明確病因導致的骨質(zhì)疏松癥。

       骨質(zhì)疏松癥早期通常沒(méi)有明顯臨床表現，被認為是“沉默的殺手”。骨質(zhì)疏松癥臨床表現主要為疼痛、脊柱變形和骨折。疼痛是骨質(zhì)疏松癥最常見(jiàn)的癥狀，以腰背痛多見(jiàn)，也是大部分患者就診的首要癥狀。脊柱變形多見(jiàn)于嚴重骨質(zhì)疏松癥患者，會(huì )使身體負重力線(xiàn)改變，從而加重脊柱、下肢關(guān)節疼痛。骨折是骨強度下降的最終體現，髖部和椎體脆性骨折是骨質(zhì)疏松癥的重要臨床表現。

       骨質(zhì)疏松癥是一個(gè)增齡性疾病，是老年患者致殘和致死的主要原因之一，目前已成為全球重要的公共衛生問(wèn)題。隨著(zhù)老齡化加劇，我國骨質(zhì)疏松癥患病人數已位于全球第 一。據2018年國家衛生健康委員會(huì )開(kāi)展的首次中國居民骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調查：我國50歲以上人群骨質(zhì)疏松癥患病率為19.2%，其中男性骨質(zhì)疏松癥患病率為6.0%，女性患病率則達到32.1%；65歲以上女性的骨質(zhì)疏松癥患病率更是高達51.6%。我國男性骨質(zhì)疏松癥患病率水平與各國差異不大，女性患病率水平顯著(zhù)高于歐美國家，與日韓等亞洲國家相近。

       骨質(zhì)疏松癥治療藥物

       目前，骨質(zhì)疏松癥防治藥物主要包括骨骼健康基礎用藥、鈣吸收促進(jìn)劑、骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑以及其他機制類(lèi)藥物，詳見(jiàn)下表。其中骨代謝調節劑中的鈣劑和維生素D是日常防治骨質(zhì)疏松癥的基本藥物。

       骨質(zhì)疏松癥防治藥物分類(lèi)

       治療上，骨質(zhì)疏松癥藥物的選擇依據骨折風(fēng)險分層的治療策略，主要包括骨折高風(fēng)險和極高骨折風(fēng)險者。對于骨折高風(fēng)險者建議首選口服雙膦酸鹽（如阿侖膦酸鈉、利塞膦酸鈉等）；對于口服不耐受者可選擇唑來(lái)膦酸或地舒單抗；對于極高骨折風(fēng)險者，初始用藥可選擇：特立帕肽、唑來(lái)膦酸、地舒單抗、羅莫佐單抗或續貫治療；而對于髖部骨折極高風(fēng)險者，建議優(yōu)先選擇唑來(lái)膦酸或地舒單抗。

       骨質(zhì)疏松癥市場(chǎng)的兩個(gè)新力軍

       地舒單抗和羅莫單抗是近年來(lái)新批準的抗骨質(zhì)疏松癥藥物，其中地舒單抗是首 個(gè)且唯一獲批的RANKL靶向單克隆抗體，通過(guò)靶向阻斷RANK和RANKL的結合來(lái)抑制破骨細胞的活性，在抑制成熟破骨細胞功能的同時(shí)，還可以抑制破骨前體細胞成熟，減少骨質(zhì)吸收、促進(jìn)骨重建，從而延遲和減少骨相關(guān)事件發(fā)生。

       目前，原研地舒單抗普羅力已在美國獲批多個(gè)適應癥：用于骨折高風(fēng)險的絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松癥的治療；用于骨折高風(fēng)險的骨質(zhì)疏松癥男性，增加骨量；用于骨折高風(fēng)險的男性和女性，治療糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥（GIOP）；用于接受雄激素剝奪療法（ADT）治療前列腺癌的骨折高風(fēng)險男性患者，增加骨量；用于接受芳香化酶抑制劑輔助治療乳腺癌的骨折高風(fēng)險女性患者，增加骨量。

       2023年5月，安進(jìn)公布的一項針對近50萬(wàn)絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥女性的真實(shí)世界研究的最新數據顯示：與口服阿侖膦酸鈉相比，普羅力降低了患者的骨折風(fēng)險。而且，隨著(zhù)時(shí)間的推移，普羅力的治療也與更多的骨折風(fēng)險降低有關(guān)。

       羅莫單抗（Romosozumab，Evenity）是一種人源化單克隆抗體（IgG2），可以抑制骨硬化蛋白（SOST）的活性發(fā)揮作用，在加速骨形成的同時(shí)減少骨吸收，增加骨密度。2019年4月，該藥在美國被批準用于治療絕經(jīng)后女性伴隨有高骨折風(fēng)險的骨質(zhì)疏松癥。此外，該藥還在日本批準用于高骨折風(fēng)險的男性骨質(zhì)疏松癥患者，降低骨折風(fēng)險并增加骨密度。

       骨質(zhì)疏松癥治療新靶點(diǎn)被發(fā)現

       目前，全球還有多款在研治療骨質(zhì)疏松癥的藥物，詳見(jiàn)下表。

       全球部分在研骨質(zhì)疏松癥新藥

來(lái)源：藥渡數據庫

       納樂(lè )舒單抗（JMT103）

       納樂(lè )舒單抗（JMT103）是石藥集團子公司津曼特生物開(kāi)發(fā)的一款靶向RANKL的全人源IgG4亞型單克隆抗體，通過(guò)皮下注射方式給藥，通過(guò)阻斷RANKL與破骨細胞前體細胞、破骨細胞、破骨細胞樣巨細胞等細胞的膜上受體RANK結合，進(jìn)而抑制RANKL-RANK信號通路介導的上述細胞分化成熟與功能活性，擬被開(kāi)發(fā)用于治療與RANKL-RANK信號通路活化導致的相關(guān)疾病，如骨巨細胞瘤、骨質(zhì)疏松癥、腫瘤骨轉移等。

       目前，納樂(lè )舒單抗針對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥和糖皮質(zhì)激素性骨質(zhì)疏松癥的臨床試驗已進(jìn)入2期。不過(guò)，納樂(lè )舒單抗治療不可切除或手術(shù)困難的骨巨細胞瘤的上市申請已被CDE納入優(yōu)先審評。

       SHR-1222

       SHR-1222是一款靶向硬骨素（SOST）的單抗藥物。在OVX模型中，SHR-1222結合并抑制硬骨素，具有競爭性的體內療效。SHR-1222劑量依賴(lài)性地增加全身和腰椎BMD，具有潛在Best-in-class潛力。

       TST002（Blosozumab）

       TST002（Blosozumab）是一種針對嚴重骨質(zhì)疏松癥的人源化抗SOST單克隆抗體候選藥物，2019年創(chuàng )勝集團從禮來(lái)引進(jìn)，獲得其大中華區開(kāi)發(fā)及商業(yè)化的授權。2023年5月，創(chuàng )勝集團宣布TST002單次給藥用于治療中國絕經(jīng)后婦女和骨密度降低老年男性的1期臨床試驗取得積極結果：TST002在所有劑量組中的整體安全性和耐受性良好。

       療效方面，所有200-1200mg劑量組在接受單劑量TST002治療后第85天均顯示出具有臨床意義的腰椎骨密度增加，與Blosozumab相似劑量水平的單劑量研究療效相當。所有劑量組在第85天腰椎骨密度較基線(xiàn)平均增加3.52%–5.94%，均超過(guò)最小顯著(zhù)差異(2.77%)。而安慰劑組的腰椎骨密度則只增加了0.3%

       MT1009

       MT1009是麥科奧特研發(fā)的一款創(chuàng )新性雙功能肽，擬通過(guò)皮下注射給藥。公開(kāi)資料顯示，MT1009具有人類(lèi)甲狀腺素相關(guān)肽（PTHrP）和成骨生長(cháng)肽（OGP）雙靶點(diǎn)作用，是一款作用在成骨細胞及骨髓間充質(zhì)干細胞的預防及治療骨質(zhì)疏松癥的藥物。

       臨床前研究表明，MT1009的作用機理包括：可改善松質(zhì)骨骨微結構，增加骨韌性，提高抗骨折能力；促進(jìn)血液中Ca2+的重吸收并沉積在骨小梁中，促進(jìn)血鈣及骨鈣的平衡，增加骨強度；平衡促進(jìn)多系造血功能，增加骨髓造血干細胞及成骨細胞數目。2023年3月，MT1009在國內獲批臨床，擬開(kāi)發(fā)用于治療糖皮質(zhì)激素誘導的骨質(zhì)疏松癥。

       隨著(zhù)研究的深入，除了上述藥物相關(guān)作用靶點(diǎn)，研究還發(fā)現Dickkopf相關(guān)蛋白1（DKK-1）、人抗原R（HuR）、機械敏感脂解因子RCN2、Sigma-1受體、成纖維細胞激活蛋白（Fap）、去泛素化酶OTUB1、骨連接蛋白SPARC等均有望成為治療骨質(zhì)疏松癥的新潛在靶點(diǎn)。

       總     結

       據統計，目前全世界大約2億人患骨質(zhì)疏松癥，躍居各種常見(jiàn)病的第7位。據悉，2015～2019年全球骨質(zhì)疏松癥藥物市場(chǎng)相對穩定，小幅增長(cháng)，2019年全球銷(xiāo)售額為97.09億美元。從TOP20的產(chǎn)品看，以RANKL抑制劑、甲狀旁腺激素類(lèi)似物、雙膦酸鹽類(lèi)藥物、鈣劑與維生素D、選擇性雌激素受體調節劑這五大類(lèi)藥物為銷(xiāo)售主流。

       值得一提的是，RANKL抑制劑地舒單抗雖然獲批較晚，但卻是目前骨質(zhì)疏松癥藥物市場(chǎng)的佼佼者。預計隨著(zhù)新型骨質(zhì)疏松癥藥物的獲批上市，骨質(zhì)疏松癥藥物市場(chǎng)競爭將更加激烈，未來(lái)市場(chǎng)格局如何，大家可以拭目以待。