近日，阿可替尼（acalabrutinib，商品名：康可期）陸續登陸全國各大藥房，公開(kāi)零售價(jià)為（不考慮優(yōu)惠贈藥等福利）100mg*56S/盒：35599.00元（含稅），用于既往至少接受過(guò)一種治療的成人套細胞淋巴瘤（MCL）患者。

       圖1. 阿可替尼知識圖譜，來(lái)源：藥渡數據

       阿可替尼是一款由阿斯利康研發(fā)的BTK抑制劑，既往研究已證實(shí)阿可替尼在慢性淋巴細胞白血?。–LL）以及MCL中良好的療效和安全性。今年3月22日，阿可替尼獲NMPA批準，用于治療既往至少接受過(guò)一種治療的成人MCL患者。該獲批主要基于一項名為ACE-LY-004的II期單臂研究，該研究共入組124例既往至少接受過(guò)一種治療的MCL成人患者，經(jīng)過(guò)38.1個(gè)月的長(cháng)期隨訪(fǎng)結果顯示，客觀(guān)緩解率為81%，48%的患者達到完全緩解（CR），中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為22個(gè)月，中位總生存期（OS）達到59.2個(gè)月。安全性方面，脫靶效應相關(guān)不良事件風(fēng)險較低，總體安全性良好。

       BTK作用機制介紹

       B細胞抗原識別受體（BCR）信號途徑的持續激活，在淋巴系統腫瘤細胞的增殖和生存中起關(guān)鍵作用。Bruton酪氨酸激酶（BTK）是BCR信號傳導過(guò)程的中心介導體，屬于非受體蛋白酪氨酸激酶TEC家族，參與調節B細胞的增殖、成熟、分化等。研究表明，BTK在多種B細胞惡性腫瘤中高表達。而B(niǎo)TK抑制劑可以通過(guò)抑制BTK的自我磷酸化，阻斷B細胞激活和BCR下游信號途徑，從而發(fā)揮治療作用，是針對B細胞惡性腫瘤的藥物研發(fā)熱點(diǎn)。

圖2. BCR信號通路示意圖，來(lái)源：參考資料1

       三代BTK抑制劑同臺競技

       2013年，由強生、艾伯維共同研發(fā)的全球首 個(gè)BTK抑制劑伊布替尼（ibrutinib）獲FDA批準上市，為血液腫瘤的治療帶來(lái)了重要進(jìn)展，使B細胞惡性腫瘤患者治療成功進(jìn)入無(wú)化療時(shí)代，也為BTK抑制劑的發(fā)展畫(huà)下了濃墨重彩的一筆。不過(guò)，伊布替尼選擇性較差，除了抑制BTK外，還會(huì )對EGFR、TEC、BMX等多個(gè)靶點(diǎn)產(chǎn)生抑制，導致脫靶效應相關(guān)不良事件的發(fā)生，如皮疹、房顫、腹瀉、高血壓等。

       為了解決這些難點(diǎn)，眾多企業(yè)開(kāi)始研發(fā)第二代BTK抑制劑，它們提高了選擇性，減輕了藥物的脫靶效應，因而藥物的不良反應比第一代BTK抑制劑更小。目前，已有四款第二代BTK抑制劑獲批上市，分別為阿可替尼（Acalabrutinib，2017年，阿斯利康）、澤布替尼（Zanubrutinib，2019年，百濟神州）、替拉魯替尼（tirabrutinib，2020年，吉利德/小野制藥）以及奧布替尼（Orelabrutinib，2020年，諾誠健華）。

       不過(guò)即便強如第二代BTK抑制劑，依然存在耐藥性難題。事實(shí)上，第一、二代BTK抑制劑均屬于共價(jià)型抑制劑，它們結合BTK的半胱氨酸481殘基（C481），發(fā)揮不可逆抑制BTK的抗腫瘤作用。長(cháng)期用藥后，C481位點(diǎn)面臨突變風(fēng)險，即絲氨酸取代半胱氨酸（C481S），抑制劑與BTK的作用模式由不可逆結合弱化為可逆結合，獲得性耐藥出現。正是這些缺陷，給第三代抑制劑留下了競爭空間。

       非共價(jià)BTK抑制劑是開(kāi)發(fā)第三代抑制劑的重要策略，有望解決耐藥突變的問(wèn)題。第三代BTK抑制劑不依賴(lài)于與C481結合起效，而是形成氫鍵可逆性結合BTK蛋白，從而抑制BTK活性阻遏BCR信號傳導。目前，已有多家MNC布局非共價(jià)BTK抑制劑賽道。

       2023年1月，禮來(lái)的非共價(jià)BTK抑制劑Jaypirca（Pirtobrutinib）獲FDA加速批準用于復發(fā)或難治性MCL的治療，開(kāi)啟了BTK抑制劑的非共價(jià)時(shí)代。

       此次FDA的批準是基于BRUIN臨床I/II期試驗中部分病患亞群的數據。對Jaypirca療效的評估是基于120例MCL患者的結果，他們接受一天一次200 mg Jaypirca治療直到發(fā)生疾病進(jìn)展或產(chǎn)生無(wú)法接受的毒 性。這些患者曾接受中位3線(xiàn)的治療。數據分析顯示，患者的ORR為50%（95% CI：41-59），分別有13%與38%的患者達成完全與部分緩解?；颊叩闹形痪徑獬掷m時(shí)間（DOR）為8.3個(gè)月（95% CI：5.7-尚無(wú)法評估）。

       與共價(jià)BTK抑制劑相比，非共價(jià)可逆BTK藥物更加具有安全性。在參與I/II期BRUIN研究的所有給藥患者中，3.4%的患者發(fā)生了與治療相關(guān)的高血壓，其中0.6%為3級或以上；0.8%的患者發(fā)生了與治療相關(guān)的房顫和房撲，其中0.1%為3級或以上。常見(jiàn)不良反應為中性粒細胞計數降低、血小板計數降低、疲勞、挫傷、腹瀉等。

       至此，全球共獲批上市6款BTK抑制劑，國內共獲批4款，分別是伊布替尼、阿可替尼、澤布替尼和奧布替尼。

       表1. 全球已上市BTK抑制劑，來(lái)源：公開(kāi)資料整理

       在商業(yè)化方面，由于先發(fā)優(yōu)勢和適應癥的不斷拓展，伊布替尼在銷(xiāo)售收入方面表現優(yōu)異。

       從2018年開(kāi)始，伊布替尼每年的全球銷(xiāo)售額均超過(guò)50億美元；

       2020年全球銷(xiāo)售額為82.13億美元；

       2021年達到97.77億美元，直逼百億美元水平。

       不過(guò)在阿可替尼、澤布替尼等二代BTK抑制劑的競爭下，伊布替尼2022年的銷(xiāo)售額開(kāi)始出現下滑，未來(lái)業(yè)績(jì)難言樂(lè )觀(guān)。

       阿可替尼作為全球第二款獲批的BTK抑制劑，目前已在美國、歐盟、日本等40個(gè)國家/地區批準上市。近兩年，其業(yè)績(jì)增長(cháng)迅猛，2021年銷(xiāo)售額翻番；2022年增長(cháng)66%，超過(guò)20億美元。

       澤布替尼作為百濟神州自主開(kāi)發(fā)的一款二代BTK抑制劑，自上市以來(lái)攻勢猛烈，是目前唯一一款在與伊布替尼頭對頭比賽中取得勝利的BTK抑制劑。已在中國、美國、歐盟、澳大利亞等超65個(gè)國家/地區獲批多項適應癥，在歐美等主流發(fā)達國家實(shí)現廣泛覆蓋的同時(shí)，也已經(jīng)在多個(gè)新興市場(chǎng)上市。2022年，澤布替尼全球銷(xiāo)售額為5.65億美元，同比增長(cháng)159%。澤布替尼已進(jìn)入醫保，未來(lái)有望進(jìn)一步放量。

       與以上幾款BTK抑制劑相比，奧布替尼則稍顯弱勢，2022年前三季度的銷(xiāo)售額為4億元，不過(guò)在被納入醫保目錄后，奧布替尼放量增大。

       禮來(lái)的Jaypirca作為目前唯一獲批上市的非共價(jià)BTK抑制劑，憑借優(yōu)異的療效和良好的安全性，未來(lái)有望后來(lái)居上。

       BTK抑制劑未來(lái)發(fā)展方向

       據頭豹研究院銷(xiāo)售端預測，BTK抑制劑市場(chǎng)在2026年或將接近200億美元，目前國內外多家企業(yè)紛紛投身于差異化BTK抑制劑的研發(fā)，以期在這個(gè)百億美金的市場(chǎng)上擁有一席之地。

       在非共價(jià)可逆BTK抑制劑研發(fā)方面，除了禮來(lái)的Jaypirca外，還有默沙東的MK-1026（nemtabrutinib）、羅氏的Fenebrutinib、Aptose Biosciences的CG-806等，國內方面有和黃醫藥的HMPL-760、中國抗體/信諾維的SN1011，云頂新耀的EVER001、海博為藥業(yè)的HBW-3210等，均處于臨床階段。

       其中默沙東的MK-1026在2021年的ASH大會(huì )上報道的II期研究結果顯示，51例慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者參與了MK-1026的II期劑量擴展研究，其中84%的患者之前接受過(guò)BTK抑制劑治療。結果顯示，38例療效可評估患者的ORR為58%，其中1例完全緩解（CR），12例部分緩解（PR），9例為伴淋巴細胞升高的部分緩解。

       除了研發(fā)新一代BTK抑制劑外，BTK-PROTAC也吸引了研究者們的關(guān)注。目前，國內外已有幾家藥企開(kāi)發(fā)的BTK-PROTAC進(jìn)展相對靠前。如Nurix Therapeutics的NX-2127、海思科的HSK29116以及百濟神州的BGB-16673等。

       Nurix Therapeutics的NX-2127通過(guò)泛素化和蛋白酶體降解驅動(dòng)靶標BTK和IKZF3的降解，可以克服共價(jià)和非共價(jià)BTK抑制劑引起的耐藥性。在2022 ASH會(huì )議上，Nurix Therapeutics公布了I期NX-2127-001研究的初步臨床數據。結果顯示，在12例可評估反應的CLL患者中，ORR為33%，且ORR會(huì )隨著(zhù)隨訪(fǎng)時(shí)間的延長(cháng)而增加（ORR：2個(gè)月時(shí)為16.7%，4個(gè)月時(shí)為42.9%，6個(gè)月時(shí)為50%）。更重要的是，BTK/BCL-2抑制劑難治性患者和非共價(jià)BTK抑制劑治療后出現進(jìn)展的患者，也呈現出一定程度的緩解。

       安全性方面，治療中出現的不良事件主要有疲勞、中性粒細胞計數減少、貧血、呼吸困難、瘙癢癥和皮疹斑丘疹等，3級及以上不良事件發(fā)生率為58%。

       面對第一代和第二代BTK抑制劑的耐藥難題，非共價(jià)抑制劑應運而生，禮來(lái)Jaypirca的上市有望解決共價(jià)抑制劑治療不耐受或疾病進(jìn)展后的臨床需求。然而，對于非共價(jià)抑制劑耐藥機制以及疾病再次進(jìn)展后的治療策略研究較少。BTK-PROTAC的出現，為解決非共價(jià)抑制劑耐藥提供了思路。

       結      語(yǔ)

       鑒于BTK抑制劑廣闊的市場(chǎng)前景，目前已有多家藥企入局該賽道。藥企若想在硝煙彌漫的BTK抑制劑市場(chǎng)中取勝，未來(lái)發(fā)展應考慮分化產(chǎn)物，或發(fā)展適應癥，或探索非尋常作用機制，提高血腦屏障的滲透能力或解決BTK耐藥等。

       在解決耐藥問(wèn)題方面，或開(kāi)發(fā)更多具有不同機制的新型藥物，或將BTK抑制劑與其他化療、抗體、靶向藥物或免疫治療協(xié)同結合，這也將可能為B細胞淋巴瘤的治療開(kāi)辟出新的道路。

       參考資料：

       1. Wen T, Wang J, Shi Y, et al. Inhibitors targeting Bruton’s tyrosine kinase in cancers: drug development advances[J].Leukemia,?2021, 35(2): 312-332.

       2. 劉康,王亮.BTK抑制劑耐藥機制及應對策略[J].中國癌癥防治雜志,2022,14(01):104-110.

       3. 《BTK抑制劑全球市場(chǎng)分析》，豐碩創(chuàng )投，2021-03-19.

       4. 《百濟神州或成就新一代BTK藥王？$200億黃金賽道，誰(shuí)主沉浮》，藥通社，2022-12-16.

       5. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/us-fda-approves-jaypircatm-pirtobrutinib-first-and-only-non.

       專(zhuān)欄作者

       小時(shí)光

       生化與分子生物學(xué)背景，曾從事食管鱗癌的分子分型工作，熟悉各實(shí)體瘤的發(fā)病機制和用藥方案?，F以發(fā)現和傳播知識為謀生手段，學(xué)無(wú)止境，希望自己永遠保持謙虛的心態(tài)和可塑性，和各位同道一起迎接醫藥領(lǐng)域的黃金時(shí)代。