“LAG-3是下一個(gè)‘Big Kid’。”
日前，在接受媒體采訪(fǎng)時(shí)，再生元的臨床科學(xué)高級副總裁Israel Lowy如是說(shuō)道。
所謂big kid，指正在茁壯成長(cháng)中的新事物。Israel Lowy對LAG-3靶點(diǎn)充滿(mǎn)期待，并不讓人感到意外。
去年，百時(shí)美施貴寶率先沖線(xiàn)，已經(jīng)證實(shí)了該靶點(diǎn)已經(jīng)不存在“成藥”性的質(zhì)疑。與此同時(shí)，再生元聯(lián)合療法帶來(lái)了更好的臨床數據，最終使得Israel Lowy充滿(mǎn)期待。
那么，Israel Lowy能否美夢(mèng)成真？LAG-3大戰，誰(shuí)又將會(huì )成為大贏(yíng)家？
起死回生的LAG-3
與PD-1相似，LAG-3也是檢查點(diǎn)抑制劑，能夠與MHC-II類(lèi)分子（主要組織相容性復合體）結合。MHC蛋白負責將外來(lái)抗原呈遞給免疫系統，激活T細胞攻擊。
不過(guò)，當MHC與LAG-3結合時(shí)，T細胞活化也被抑制，這就給了癌細胞可乘之機。
因此，抑制LAG-3同樣能給免疫系統“松剎車(chē)”。那么，兩個(gè)剎車(chē)一起松，會(huì )不會(huì )對癌細胞的殺傷性更強？答案是，會(huì )。
雖然LAG-3和PD-1同為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，但它們介導不同的信號通路，能產(chǎn)生協(xié)同作用，導致效應T細胞的耗竭。
并且，臨床前研究發(fā)現在人體腫瘤組織的浸潤淋巴細胞上共表達LAG3和PD-1，理論上同時(shí)抑制PD-1/PD-L1、LAG-3/MHC-II這兩條信號通路可以更有效地解除免疫抑制，達到抗腫瘤效果。
也就是說(shuō)，同時(shí)松掉這兩個(gè)剎車(chē)，將會(huì )起到1+1>2的作用。
去年3月份，百時(shí)美施貴寶的LAG-3抗體Relatlimab聯(lián)合PD-1抗體Nivolumab，治療轉移性黑色素瘤獲批上市，也進(jìn)一步證明了LAG-3和PD-1協(xié)同作用機制的有效性。
圍繞著(zhù)LAG-3+PD-1的聯(lián)合療法研發(fā)變得如火如荼。
開(kāi)啟升維戰爭
目前，最 具競爭力的似乎是再生元的聯(lián)合療法組合。
在去年的ESMO大會(huì )上，再生元公布了PD-1 抑制劑聯(lián)合LAG-3單抗fianlimab治療黑色素瘤患者的研究數據，結果顯示ORR為63.8%。
作為對比，百時(shí)美施貴寶O藥/LAG-3聯(lián)合療法的ORR僅有43.7%?？雌饋?lái)，再生元聯(lián)合療法要更為強勢。
今年的ASCO大會(huì )上，再生元再次帶來(lái)了最新的研究數據。
結果顯示，在三個(gè)獨立的晚期黑色素瘤患者隊列中，ORR為56%到63%，治療效果大約是歷史上在類(lèi)似環(huán)境中單獨使用抗PD-1抗體的兩倍。
在對三個(gè)聯(lián)合隊列的事后分析中，ORR為61%，根據Kaplan-Meier估計中位無(wú)進(jìn)展生存期為15個(gè)月。
這些數據都在指向一點(diǎn)：該聯(lián)合療法具有脫穎而出的潛力。當然了，后續究竟如何，還需要再生元繼續通過(guò)研究來(lái)證明自己。
畢竟，當前該研究面臨樣本過(guò)少的局限性。另外，該聯(lián)合療法因不良事件導致的停藥率并不低，為16%。這是否會(huì )影響其后續研發(fā)進(jìn)展還不得而知。
但總的來(lái)說(shuō)，隨著(zhù)越來(lái)越多驚艷的臨床數據公布，LAG-3戰火將會(huì )越燒越旺。
當前，國內藥企包括再鼎醫藥、信達生物、康方生物、岸邁 生物等，也均在布局LAG-3靶點(diǎn)。那么，國內藥企做好迎戰的準備了嗎？
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