“如果阻斷T細胞上的PD-1可以啟動(dòng)免疫系統的“制動(dòng)器”并徹底改變癌癥療法，那么反過(guò)來(lái)也可以抑制免疫反應并用于自身免疫性疾病。”
這個(gè)思路在禮來(lái)一項臨床試驗中得到了驗證。近日，禮來(lái)在新英格蘭醫學(xué)雜志（NEJM）上公布了其 PD-1 激動(dòng)劑 peresolimab 治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）的 2a 期臨床試驗結果。這是 PD-1 激動(dòng)劑治療自免疾病的首 個(gè)臨床證據。
在沒(méi)有最卷只有更卷的PD-1時(shí)代，PD-1抑制劑賽道越發(fā)擁擠，產(chǎn)品同質(zhì)化嚴重加上激烈的價(jià)格戰，研發(fā)熱度較前退卻了不少。反其道而行之的PD-1 激動(dòng)劑能否書(shū)寫(xiě)出一個(gè)新的PD-1未來(lái)？
表1 全球PD-1 激動(dòng)劑研發(fā)進(jìn)展
數據來(lái)源：Evaluate Vantage
PD-1激動(dòng)劑
成下一個(gè)制藥巨頭們爭先搶占的藍海？
在大卷特卷的壓力之下，禮來(lái)、默沙東、百時(shí)美施貴寶、強生、吉利德等MNC早已開(kāi)始了PD-1激動(dòng)劑布局，劍指自身免疫治療領(lǐng)域，并且某些在試圖復刻禮來(lái)的成功。
而這些MNC已在PD-1激動(dòng)劑的研發(fā)上投入了不少時(shí)間和金錢(qián)，不過(guò)暫時(shí)仍沒(méi)有取得突破。
其中，進(jìn)度最快的是禮來(lái)的PD-1激動(dòng)劑Peresolimab（LY3462817），其針對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者的臨床研究已進(jìn)入到Ⅱ期。
Peresolimab 是一種人源化 IgG1 單克隆抗體，可結合并激活 PD-1。由于 PD-1 主要在活化的 T 細胞上表達，peresolimab 與 PD-1 的結合有可能在不影響免疫庫中剩余細胞的情況下恢復免疫穩態(tài)。
在這項2a期試驗中，禮來(lái)評估了 peresolimab 在中度至重度活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎成年患者中的療效和安全性，這些患者對常規合成 DMARD 或生物制劑反應不足、反應喪失或出現不可接受的副作用。
試驗結果表明，peresolimab 在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者中顯示出療效。這些結果提供了刺激 PD-1 受體在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療中具有潛在療效的證據。
禮來(lái)對此表示，未來(lái)的研究將繼續評估peresolimab在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎中的作用，包括正在進(jìn)行的2b期試驗，名為RESOLUTION-1，用于治療中度至重度類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎成年患者。另外，禮來(lái)還在考慮評估peresolimab在其他自身免疫性疾病中的作用。
默沙東的PD-1激動(dòng)劑MK-6194 (PT101)則是通過(guò)收購而得。
2021年2月默沙東通過(guò)大代價(jià)（18.5億美元）收購Pandion。此次收購將使默沙東公司獲得一系列針對多種自身免疫性疾病的實(shí)驗藥物，包括兩款PD-1激動(dòng)劑。
其中一款是全身性PD-2抑制劑PT627。另一款則是局部 PD-1激動(dòng)劑PT101，PT101是Pandion的核心資產(chǎn)，是一種IL-2突變融合蛋白，目前處于潰瘍性結腸炎1期，此次收購也成為行業(yè)關(guān)注的年度重磅交易。
去年8月，吉利德宣布以約4.05億美元現金收購MiroBio，獲得了MB151，押注下一代免疫檢查點(diǎn)激動(dòng)劑。
MB151是一款精密工程檢查點(diǎn)受體激動(dòng)劑，為患者提供了變革性的治療潛力。
MiroBio是一家總部位于英國的私營(yíng)生物技術(shù)公司，專(zhuān)注于通過(guò)靶向免疫抑制受體的激動(dòng)劑恢復免疫平衡。此次收購將為吉利德提供MiroBio的專(zhuān)有發(fā)現平臺和整個(gè)免疫抑制受體激動(dòng)劑組合。吉利德預計在未來(lái)幾年內推進(jìn)來(lái)自MiroBio的I-ReSToRE平臺的其他激動(dòng)劑，包括MB151和其他未公開(kāi)的早期項目。
Biotech也在搶先加入賽道
rosnilimab多適應癥臨試進(jìn)行中
除制藥巨頭入局外，一些小型的biotech也在搶先加入。Anaptysbio是在PD-1激動(dòng)劑這一領(lǐng)域中禮來(lái)最大的競爭者，Anaptysbio的rosnilimab可以說(shuō)是最引人注目的PD-1激動(dòng)劑。
Rosnilimab 目前已經(jīng)進(jìn)入斑禿臨床 2期，將在第三季度進(jìn)入治療RA的臨床 2期。2021年，一項1期研究顯示rosnilimab具有持續的PD-1受體占有率和良好的安全性和耐受性，Anaptysbio隨后便開(kāi)始進(jìn)行脫發(fā)癥2期研究。
然而，脫發(fā)癥臨床試驗未果，Anaptysbio轉向RA，表示PD-1陽(yáng)性T細胞是RA疾病的驅動(dòng)因素，且該觀(guān)點(diǎn)經(jīng)過(guò)了臨床驗證；但禮來(lái)的RA臨床試驗數據在這點(diǎn)上更有支撐性。
Anaptysbio還有一個(gè)單獨的PD-1激動(dòng)劑資產(chǎn)，即CC-90006，最初與新基（Celgene）合作開(kāi)發(fā)，但百時(shí)美施貴收購新基后完成 I 期臨床后便停止了這個(gè)項目。
此外，Ibio以100萬(wàn)美元收購Rubryc，拿下RTX-002；目前處于臨床前階段。
國內PD-1激動(dòng)劑研發(fā)進(jìn)展
縱觀(guān)國內，PD-1激動(dòng)劑的市場(chǎng)仍處于相對空白地帶，研發(fā)布局的企業(yè)甚少，目前僅明治醫藥擁有一條相應管線(xiàn)。
天境生物則擁有一條PD-L1激動(dòng)劑管線(xiàn)，即TJ-L1H3，針對類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎與紅斑狼瘡。
兩款藥物目前均處于臨床前階段。
結 語(yǔ)
相較于當下競逐激烈的腫瘤疾病領(lǐng)域，自身免疫性疾病市場(chǎng)前景同樣廣闊。作為自免領(lǐng)域新療法，PD-1激動(dòng)劑這條尚未進(jìn)入火熱競爭的反向開(kāi)發(fā)之路市場(chǎng)前景看好，受到跨國公司的重視。
與PD-1抑制劑大火相反，PD-1激動(dòng)劑對于自身免疫治療藥物的需求卻至今都未得到滿(mǎn)足，現在還屬于藍海市場(chǎng)，不過(guò)入局者已經(jīng)開(kāi)始增多。期待國內藥企跟上步伐，抓住時(shí)機，填補PD-1激動(dòng)劑市場(chǎng)空白。
參考資料：
https://www.evaluate.com/vantage/articles/news/trial-results/here-come-pd-1-agonists
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