美國，作為世界第一大經(jīng)濟體，雖不差錢(qián)，但也苦藥物價(jià)格過(guò)高久矣，美國國內對大型藥企定價(jià)過(guò)高的藥物價(jià)格批評聲不斷。今年早些時(shí)候，禮來(lái)、諾和諾德和賽諾菲分別降低了胰島素產(chǎn)品的價(jià)格，并調整了針對患者的價(jià)值計劃，向市場(chǎng)流露出藥企溫情脈脈的一面，釋放給患者藥企降低用藥成本努力的信號。但是，醫藥行業(yè)的許多新產(chǎn)品近年持續打破天價(jià)藥物的價(jià)格記錄，也從一方面反應了資本在定價(jià)時(shí)候的另一幅面孔，那就是：只要患者沒(méi)得選，價(jià)格能標多貴標多貴。

       下面將帶大家了解這些“天價(jià)”藥物與它們的定價(jià)策略，看看這些藥物都有哪些，以及藥廠(chǎng)是如何為他們的定價(jià)行為做出辯護的。

       1

       Hemgenix

       我價(jià)格高，但我為醫保體系省了錢(qián)

       公司：CSL Behring，uniQure

       適應癥：B型血友病

       領(lǐng)域：基因治療

       每劑成本：350萬(wàn)美元

       CSL Behring和uniQure公司擁有世界上最昂貴的新藥Hemgenix，售價(jià)高達350萬(wàn)美元。

       這種療法于去年11月獲得FDA批準。Hemgenix是一款一次性基因治療產(chǎn)品，該療法以腺相關(guān)病毒(AAV)為載體，通過(guò)靜脈輸注形式遞送B型血友病所缺乏的凝血因子IX，在肝 臟中表達并產(chǎn)生因子IX蛋白，增加因子IX的血液水平從而限制出血發(fā)作。在一項涉及54名血友病患者的試驗中，該療法使得受試者的因子IX活性水平增強，對凝血因子IX的預防性治療需求減少，年出血率（ABR）與基線(xiàn)相比降低了54%。

       值得一提的是，傳統的B型血友病治療方式為補充治療方式，即通過(guò)頻繁靜脈注射的方式補充凝血因子IX。而基因治療使得患者能夠像健康人一樣產(chǎn)生足夠的凝血因子IX，無(wú)需重復輸注。

       據悉，美國臨床和經(jīng)濟評論研究所（ICER）出具的報告評估Hemgenix價(jià)格上限為290萬(wàn)美元。然而該藥實(shí)際價(jià)格為每劑350萬(wàn)美元，刷新“全球最貴藥物”的記錄。

       盡管標價(jià)驚人，但其生產(chǎn)者CSL Behring和uniQure公司認為，該藥物將為整個(gè)醫療保健系統節省大量成本，并通過(guò)降低年出血率、減少或消除預防性治療、產(chǎn)生持續多年的IX因子水平升高方面，顯著(zhù)降低血友病B的經(jīng)濟負擔。CSL公司表示，中度至重度血友病B患者一生中可能會(huì )花費醫療保健系統2000多萬(wàn)美元。

       2

       Skysona

       因為有效，價(jià)格才高

       公司：Bluebirdbio（Bluebird bio）

       適應癥：腦腎上腺白質(zhì)營(yíng)養不良

       領(lǐng)域：基因治療

       每劑成本：300萬(wàn)美元

       2022年9月，隨著(zhù)Bluebird公司將Skysona定價(jià)為300萬(wàn)美元，腦腎上腺白質(zhì)營(yíng)養不良（CALD）的治療成為當時(shí)FDA批準的最昂貴的藥物。但這個(gè)“史上最昂貴藥物”頭銜只保持了兩個(gè)月。11月，CSL Behring的Hemgenix藥物被批準后，接過(guò)了這個(gè)史上最貴頭銜。

       Skysona是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲批用于治療CALD的一次性基因療法。Skysona（elivaldogene autotemcel，Lenti-D）是一種造血干細胞慢病毒體外基因療法。療法大致流程為：從患者體內取出自體造血干細胞，體外經(jīng)搭載人ABCD1基因的慢病毒轉導修飾后，回輸給患者。用于治療年齡在18歲以下、攜帶ABCD1基因突變、早期腦腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良（CALD）患者。

       Bluebird是如何為Skysona定價(jià)的？首席商業(yè)和運營(yíng)官Tom Klima在3月份的公司演講中表示，這是一個(gè)由數據驅動(dòng)的過(guò)程：藥品定價(jià)綜合考慮了積極的臨床結果、生活質(zhì)量的改善、衛生系統成本的節省以及患者和家庭的潛在社會(huì )影響等多方面調研數據。

       Bluebird首席執行官Andrew Obenshain表示，這一價(jià)格充分反映了它作為一種迫切需要的治療選擇所提供的臨床益處--可以減緩受進(jìn)行性、不可逆性和致命性罕見(jiàn)疾病影響的兒童神經(jīng)功能障礙的進(jìn)展。

       除了研究和開(kāi)發(fā)基因療法的成本外，制造這種療法本身也很昂貴。從患者身上采集細胞后，需要55到60天才能產(chǎn)生一劑Skysona。

       但是高昂的價(jià)格，令絕大多數的患者望而卻步，雖然Blubirdbio表示如果療效不佳可提供80%的退款，但是Skysona在歐洲上市不到3個(gè)月，就宣布由于商業(yè)策略原因退出歐洲市場(chǎng)，其根本都與價(jià)格有關(guān)。

       雖然定價(jià)有些暴利，不過(guò)Blubirdbio公司將不會(huì )從Skysona那里獲得巨額銷(xiāo)售回報，因為CALD極為罕見(jiàn)，在美國每年約有50人患有CALD。該公司預計每年僅約治療10名患者。

       3

       Zynteglo

       歐洲人嫌貴，我在美國賣(mài)，無(wú)效退款受ICER表?yè)P

       公司：Bluebirdbio

       適應癥：輸血依賴(lài)性地中海貧血

       領(lǐng)域：基因治療

       每劑成本：225萬(wàn)美元

       四年前， Bluebird在歐洲獲得基因治療Zynteglo的監管批準后，該公司將輸血依賴(lài)型（β）地中海貧血（TDT）治療的價(jià)格定為157.5萬(wàn)歐元（約180萬(wàn)美元）。

       但這一數字不符合歐洲的成本效益標準。于是，Bluebird于2021年8月宣布離開(kāi)歐洲，宣稱(chēng)價(jià)格 “站不住腳”，市場(chǎng)“被破壞了”。

       在美國，除了獲得優(yōu)先審查、快速通道、突破性治療和孤兒指定外，Zynteglo還申請獲得了罕見(jiàn)的兒科疾病領(lǐng)域藥品憑證。離開(kāi)歐洲一年后，Bluebird在美國推出Zynteglo，并發(fā)現美國是一個(gè)更好的市場(chǎng)，于是對其基因療法進(jìn)行了重新定價(jià)，價(jià)格為每劑280萬(wàn)美元。這使Zynteglo成為當時(shí)最昂貴的藥物。

       不過(guò)Zynteglo獲得“最昂貴藥物”的頭銜時(shí)間也不長(cháng)。批準四周后，美國食品和藥物管理局（FDA）批準了上文300萬(wàn)美元的Skysona。

       Zynteglo的價(jià)格在其上市的2022年8月份獲得批準時(shí)曾引起了軒然大波，反對聲音四起。但Bluebird公司認為，與患者每?jì)傻轿逯苄枰臉藴首o理輸血費用相比，這是一筆相對劃算的價(jià)格。Bluebird表示，在病人的一生中，標準護理的費用可能超過(guò)600萬(wàn)美元。提供醫療成本效益分析的臨床經(jīng)濟評論研究所（ICER）表示支持Bluebird的價(jià)格，即單支Zynteglo劑量的價(jià)值為277萬(wàn)美元。

       在評估中，ICER還贊揚了Bluebird為Zynteglo簽訂治療合同的做法：如果患者不能進(jìn)行后續輸血治療，該公司承諾退還80%的治療費用。

       Zynteglo適用于需要定期輸注紅細胞的β地中海貧血患者。這種疾病是遺傳性的，會(huì )導致血液中含氧量不足，每21000例新生兒中就有一例發(fā)生這種疾病。美國有1300至1500人患有這種疾病。

       4

       Zolgensma

       貼著(zhù)競爭對手定價(jià)，可以分期付款

       公司：諾華

       適應癥：脊髓性肌肉萎縮癥

       領(lǐng)域：基因治療

       每劑成本：225萬(wàn)美元

       與此列表中的其他基因療法一樣，諾華的Zolgensma是一種一次性療法，旨在一次治療，持續終生。雖然它的價(jià)格很高，但帶來(lái)的臨床收益持續時(shí)間也相應很長(cháng)。

       相比之下，第一種被批準用于治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的藥物Biogen的Spinraza的年成本首年為75萬(wàn)美元，之后為每年37.5萬(wàn)美元。

       如果不算與Spinraza注射相關(guān)的額外費用，從第五年開(kāi)始，Biogen藥物的累積成本將高于Zolgensma。

       諾華公司發(fā)言人在聲明中表示，Zolgensma的定價(jià)是反映了基因療法的變革性質(zhì)和益處，以及它所能提供的長(cháng)期價(jià)值。

       SMA是由SMNA1基因突變引起的罕見(jiàn)遺傳疾病。在美國，每年約有500名嬰兒出生時(shí)患有SMA。

       Zolgensma使用腺相關(guān)病毒作為載體，將人SMN基因的功能性拷貝傳遞到靶運動(dòng)神經(jīng)元細胞中，從而產(chǎn)生正常的SMN蛋白以支持肌肉功能。

       Zolgensma于2019年被批準用于患有1型SMA的嬰兒，是一種開(kāi)創(chuàng )性的治療方法。最初的212.5萬(wàn)美元的定價(jià)略高于美國藥物成本監管機構，臨床與經(jīng)濟審查研究所（Institute for Clinical and Economic Review）進(jìn)行的一項成本效益分析的閾值。

       但諾華試圖通過(guò)提供靈活的支付模式來(lái)抵消監管部門(mén)對價(jià)格的不滿(mǎn)。

       這些措施包括將付款分散在五年內，只有在藥物持續起效的情況下才需繼續付款。這種方法使得Zolgensma的年成本基本與Spinraza持平。

       同時(shí)，該藥物繼續產(chǎn)生長(cháng)期數據，顯示其持久作用。在3月份的最新更新中，所有參加了一項持續15年的觀(guān)察性研究的10名1期試驗患者之前都到達了里程碑，最長(cháng)的隨訪(fǎng)時(shí)間達到了7年半。此外，在隨訪(fǎng)期間，三名患者可以在幫助下站立。

       5

       Myalept

       患者唯一選擇，貴也得用

       公司：Chiesi Farmaceutici

       適應癥：瘦素缺乏癥

       領(lǐng)域：重組蛋白

       每年費用：126萬(wàn)美元

       2014年2月24日，美國FDA批準Myalept（注射用美曲普?。┳鳛樘娲委熕幬锝Y合飲食用于治療先天性或獲得性全身脂肪代謝障礙患者的瘦素缺乏癥。

       Myalept由Amryt公司研發(fā)，是一款重組人瘦素蛋白類(lèi)似物。多年來(lái)，直到基因療法出現前，Myalept在全球最昂貴藥物年度排名中一直處于榜首。該產(chǎn)品的年用藥成本約為126萬(wàn)美元。根據Chiesi的數據，這種藥一瓶藥物的價(jià)格為5867.52美元，患者平均每月使用18瓶，為105615美元。所用瓶數可能因患者而異。

       脂肪營(yíng)養不良是一組罕見(jiàn)疾病，其特征是皮膚下脂肪組織大量喪失，導致瘦素激素缺乏并導致代謝異常狀況。Myalept是人類(lèi)瘦素的重組形式，用于治療先天性或后天性全身性脂肪營(yíng)養不良患者的瘦素缺乏癥。

       2021年初，Myalept從每瓶5093美元躍升至5297美元，當時(shí)年治療價(jià)格升至114萬(wàn)美元。它的價(jià)格多年來(lái)已被多次提高。

       這種藥物是唯一被批準用于治療這種罕見(jiàn)疾病的藥物，因此沒(méi)有更便宜的選擇。2021年，Myalept全年收入1.41億美元。

       6

       Zokinvy

       曾經(jīng)免費，再不收高價(jià)就沒(méi)機會(huì )了

       公司：Eiger BioPharmaceuticals

       適應癥：Hutchinson-Gilford早衰綜合征和早衰樣核纖層蛋白病

       領(lǐng)域：轉移酶抑制劑

       每年費用：107萬(wàn)美元

       Zokinvy是于2020年獲得批準的一款孤兒藥，是美國第一個(gè)用于治療Hutchinson-Gilford早衰綜合征和1歲及以上患者的早衰樣核纖層蛋白病的藥物。Zokinvy的本質(zhì)是一種法尼基轉移酶抑制劑，也是之前研發(fā)的一類(lèi)分子靶向的抗腫瘤藥物。如今的研究顯示，它還能阻止細胞產(chǎn)生過(guò)多的早衰蛋白。

       Hutchinson-Gilford早衰癥和早衰樣核纖層蛋白病是兩種不同的致命疾病，其特征是過(guò)早衰老。

       據估計，全世界有400人患有Hutchinson-Gilford早衰癥，而早衰樣核纖層蛋白病約有200人。大多數患者在15歲之前死于心臟病或中風(fēng)。

       與榜單中同樣高價(jià)的基因療法不同，Zokinvy并不是一種治愈方法，需要持續給藥。Zokinvy的劑量取決于體表面積，它每年的平均價(jià)格約為107萬(wàn)美元。

       Zokinvy是由默沙東和Eiger于2018年開(kāi)發(fā)的。

       Zokinvy上市時(shí)獲得了罕見(jiàn)病藥物的加速審查。同年晚些時(shí)候，Eiger籌集了9500萬(wàn)美元，并與幫助開(kāi)發(fā)該藥物的Progeria研究基金會(huì )分享了收益。

       7

       Denyelza

       準備在華上市

       Danyelza—準備在華上市

       公司：Y-mAbs

       治療疾?。簭桶l(fā)或難治性高危神經(jīng)母細胞瘤

       領(lǐng)域：?jiǎn)慰寺】贵w

       每年費用：101萬(wàn)美元

       Y-mAbs Therapeutics在市場(chǎng)上只有一種批準的產(chǎn)品—Danyelza。

       Danyelza是一種靶向神經(jīng)節苷脂GD2的人源化單克隆抗體，GD2抗原在各種神經(jīng)外胚層來(lái)源的腫瘤和肉瘤中呈現高表達，包括神經(jīng)母細胞瘤、黑色素瘤和骨肉瘤等腫瘤。Danyelza通過(guò)與腫瘤細胞表面的GD2抗原結合，能夠觸發(fā)抗體介導的細胞毒 性反應并激活免疫系統中的補體系統，從而達到殺傷腫瘤的效果。目前，Danyelza也正被開(kāi)發(fā)用于治療骨肉瘤以及其他GD2陽(yáng)性腫瘤。

       Danyelza于2020年獲得FDA批準，用于治療某些1歲及以上的復發(fā)或難治性高危神經(jīng)母細胞瘤患者。具體而言，FDA批準該藥物與粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子聯(lián)合用于表現出部分反應，輕微反應或先前治療后疾病穩定的患者。

       根據GoodRx 2022年的統計，該藥每瓶售價(jià)超過(guò)21000美元，每位患者每年的費用約為101萬(wàn)美元。據GoodRx稱(chēng)，2021年12月，Y-mAbs Therapeutics將藥物價(jià)格提高了3.5%。

       Y-mAbs在3月份表示，2022年該藥物收入4930萬(wàn)美元，與2021年相比增長(cháng)了50%。該公司預計今年將從該產(chǎn)品中獲得6000萬(wàn)至6500萬(wàn)美元。

       FDA已授予了Danyelza優(yōu)先審查資格、孤兒藥資格（ODD）、突破性藥物資格（BTD）、罕見(jiàn)兒科疾病資格（RPDD）。該藥物的兩項單臂開(kāi)放標簽試驗結果顯示，總體反應率分別為40%和34%，不僅為“加速批準”提供了證據支持，也向監管部門(mén)合和公眾證明其“貨真價(jià)實(shí)”。

       2021年7月初，賽生藥業(yè)與Y-mAbs宣布向NMPA正式遞交Danyelza的上市許可申請（BLA），計劃于2023年上半年在中國上市。

       8

       Kimmtrak

       多個(gè)“第一”頭銜加身，總可以賣(mài)貴點(diǎn)吧

       公司：Immunocore

       適應癥：葡萄膜黑色素瘤

       領(lǐng)域：TCR雙特異性蛋白

       每年費用：975520美元

       Immunocore的Kimmtrak于2022年1月獲得FDA批準，是第一種治療不可切除或轉移性葡萄膜黑色素瘤的療法，也是第一種治療葡萄膜黑色素瘤的T細胞受體療法，更是第一個(gè)獲得FDA監管批準的TCR療法。

       葡萄膜黑色素瘤是一種眼癌，是一種罕見(jiàn)的惡性腫瘤，在美國每年約有1700例診斷。局部放療通常用于預防轉移，但大約一半的患者會(huì )發(fā)生轉移，且此后預后不良。

       Kimmtrak是一種新型T細胞受體（TCR）雙特異性免疫療法，由可溶性TCR與抗CD3免疫效應器結構域融合而成。Kimmtrak專(zhuān)門(mén)靶向Gp100陽(yáng)性細胞，這是一種在黑色素細胞和黑色素瘤中廣泛表達的譜系抗原。

       Kimmtrak通過(guò)靜脈輸注給藥，每周一次。Immunocore以每瓶18760美元的價(jià)格推出該藥物，這意味著(zhù)患者每年的用藥成本為975520美元。但大多數患者無(wú)法接受那么長(cháng)時(shí)間的藥物治療。

       在3期IMCgp100-202試驗中有31%的患者在6個(gè)月時(shí)仍然存活且沒(méi)有疾病進(jìn)展。相比之下，對照組的這一比例為19%，其接受了研究人員選擇的療法，包括默沙東公司的Keytruda、百時(shí)美施貴寶公司的Yervoy或化療藥物--達卡巴嗪。

       基于“中位治療時(shí)間為5.3個(gè)月”的研究結果，Immunocore最初估算Kimmtrak的平均費用為40萬(wàn)美元/人。但Immunocore在3月份的一次投資者更新中表示，現實(shí)中的治療時(shí)間已經(jīng)增長(cháng)到9個(gè)月，這意味著(zhù)每位患者的平均費用約為675000美元。

       公司已經(jīng)建立了一個(gè)名為Kimmtrak Connect的患者支持計劃，向符合條件的患者免費提供Kimmtrak。

       2022年，Kimmtrak給Immunocore帶來(lái)了1.17億英鎊（1.41億美元）的業(yè)績(jì)，其中8000萬(wàn)英鎊來(lái)自美國。英國生物技術(shù)公司正在進(jìn)行一項2/3期臨床試驗，旨在評估Kimmtrak單藥或與PD-1抑制劑聯(lián)合用于先前治療過(guò)的晚期黑色素瘤（不包括葡萄膜黑色素瘤）患者的有效性和安全性。

       9

       Luxturna

       患者唯一選擇，貴也得用不起效就退款，但還是被認為太貴

       公司：Spark Therapeutics

       適應癥：雙等位基因RPE65介導的遺傳性視網(wǎng)膜疾病

       領(lǐng)域：基因療法

       每次治療費用：850000美元

       Luxturna于2017年12月獲得批準，是業(yè)界首批通過(guò)監管機構審查的基因療法之一。這種一次性療法旨在治療可導致失明的遺傳性視力喪失。打折前，Luxturna售價(jià)85萬(wàn)美元，即每只眼睛425000美元。

       在該藥物獲得批準之前，Spark認為該藥物的價(jià)值超過(guò)100萬(wàn)美元。

       早在2018年初公布時(shí)，Luxturna以85萬(wàn)美元的標價(jià)登上了用藥成本排行榜的榜首。Spark推出Luxturna之時(shí)，恰逢公眾對罕見(jiàn)病藥品價(jià)格廣泛質(zhì)疑和批評，出于對這種情況的考量，Spark宣布如果藥物不起作用，則不會(huì )收取全額款項。

       然而并不是每個(gè)人都對Spark的定價(jià)感到滿(mǎn)意。平價(jià)藥物患者協(xié)會(huì )主席David Mitchell在用藥成本公開(kāi)后不久表示：“大眾無(wú)法接受這樣不合理的價(jià)格，今天宣布的新支付模式只是掩蓋過(guò)高價(jià)格的一種方式。”

       另一方面，Spark與瑞士制藥公司諾華（Novartis）合作推廣其基因療法。歐洲對定價(jià)也很敏感。諾華此前表示“創(chuàng )新”付款模式旨在幫助降低Luxturna的成本。諾華的努力取得了回報，英國藥品成本監管機構NICE于2019年末推出了該療法。

       與此同時(shí)，在美國，臨床與經(jīng)濟評論研究所（Institute for Clinical and Economic Review）認為，Luxturna的成本應降低50%至57%，才能被認為具有成本效益。

       10

       Folotyn

       目前獨此一家，仿制藥即將面世

       公司：Acrotech Biopharma

       適應癥：每年復發(fā)或難治性外周T細胞淋巴瘤

       領(lǐng)域：抑制劑

       每年費用：842585美元

       Acrotech Biopharma的Folotyn在2009年已獲得FDA批準，它的批準日期之早使其成為天價(jià)藥名單上停留最久的藥物。

       Folotyn是Acrotech公司開(kāi)發(fā)的一款二氫葉酸還原酶抑制劑，2009年在美獲批上市，治療復發(fā)或難治性周?chē)鶷細胞淋巴瘤。根據2022年GoodRx的數據，該藥物被批準用于治療復發(fā)或難治性外周T細胞淋巴瘤，每年的費用超過(guò)84萬(wàn)美元。

       患者通常每年服用約135瓶Folotyn。由于折扣之前的每瓶?jì)r(jià)格超過(guò)6200美元，因此即使基因療法和其他較新產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)，Folotyn仍能在世界上最昂貴的藥物中保持一席之地。

       值得患者慶幸的是，去年12月，Fresenius Kabi推出了該藥的仿制藥版本。一位發(fā)言人表示，這家仿制藥制造商不對特定產(chǎn)品的定價(jià)發(fā)表評論。

       外周T細胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤的一種亞型，在淋巴組織中形成，被認為是侵襲性的或快速生長(cháng)的。除了Folotyn，其他治療方法包括CHOP化療方案和針對某些患者的Seagend的Adcetris。

       Folotyn在2009年獲得批準后立即受到了價(jià)格審查。那一年，《紐約時(shí)報》重點(diǎn)報道了該藥物當時(shí)每月3萬(wàn)美元的標價(jià)，包括引用了一位United Healthcare高管的話(huà)，他稱(chēng)其“不合情理”。

       當時(shí)，公司通過(guò)指出其開(kāi)發(fā)成本以及患者對侵襲性癌癥沒(méi)有其他治療選擇這一事實(shí)為價(jià)格辯護。

       公司在今年第四季度財報電話(huà)會(huì )議上表示，預計該藥物的銷(xiāo)售額將達到15億美元。