慢性腎 臟病(CKD）是全球性的公共衛生問(wèn)題。據《柳葉刀》上發(fā)表的一篇題為《1990-2017全球不同國家和地域慢性腎 臟疾病負擔：2017年全球疾病負擔系統分析》的研究，2017年全球共有6.975億CKD患者，其中近三分之一CKD患者在中國和印度，患病人數分別為1.32億和1.15億。2017年全球CKD平均患病率為9.1%，較1990年增加了29%。

       關(guān)于CKD

       CKD是一組疾病的臨床統稱(chēng)，也稱(chēng)為慢性腎病綜合癥，是指由各種原因所引起的慢性腎 臟結構和功能障礙（損傷病史大于3個(gè)月），主要癥狀包括浮腫、排尿異常及腰部或背部伴有疼痛感等。

       CKD早期沒(méi)有明顯癥狀，因此不易察覺(jué)，不少患者就診時(shí)已處于疾病中晚期，此時(shí)發(fā)生嚴重并發(fā)癥（如高血壓、代謝性酸中毒、心腦血管疾病等）和進(jìn)展為終末期腎?。‥SKD）的風(fēng)險顯著(zhù)增高，死亡率也隨之升高，因此被稱(chēng)為“沉默的殺手”。

       診斷上，基于腎損傷標志和（或）腎小球濾過(guò)率（GFR）下降指標，以下任何一項持續時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，即可診斷CKD。根據估算GFR（eGFR）水平，CKD可分為1-5期。根據eGFR分期和尿白蛋白分級進(jìn)行CKD的危險分層，分為1級（低危）、2級（中危）、3級（高危）和4級（極高危）。

       CKD最常見(jiàn)的病因是糖尿病、高血壓和腎小球腎炎。CKD患者并發(fā)癥和心血管事件（如心力衰竭和過(guò)早死亡）的發(fā)生風(fēng)險顯著(zhù)增加?；颊咭坏┻M(jìn)入CKD最嚴重的階段，即ESKD，其腎 臟嚴重受損，腎功能發(fā)生進(jìn)行性惡化，只能通過(guò)透析或腎 臟移植來(lái)維持生命。大多數CKD患者在進(jìn)展至ESKD之前，會(huì )因心血管疾病而死亡。

       CKD治療現狀

       目前，CKD的治療方式包括營(yíng)養干預、生活方式改變、血壓控制、血糖控制以及減少白蛋白尿等。據上海市腎內科臨床質(zhì)量控制中心專(zhuān)家組修訂和更新的《CKD早期篩查、診斷及防治指南（2022年版）》（簡(jiǎn)稱(chēng)指南），控制蛋白尿是延緩CKD進(jìn)展的重要治療措施，推薦根據尿白蛋白肌酐比值（UACR）水平，使用血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（ARB）或鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA）減少蛋白尿，但不推薦聯(lián)合應用ACEI和ARB。

       血壓控制上，指南強調規范測量血壓，并根據UACR水平設定血壓控制目標值：UACR≤30 mg/g時(shí)，維持血壓≤140/90 mmHg；UACR>30 mg/g時(shí)，控制血壓≤130/80 mmHg。選擇降壓藥物種類(lèi)也要兼顧有無(wú)合并蛋白尿，為提高血壓達標率，推薦使用單片復方制劑或組合制劑，嚴重高血壓者可選擇3種或3種以上的抗高血壓藥物聯(lián)合治療。

       血糖控制上，推薦使用鈉-葡萄糖共轉運蛋白2（SGLT2）抑制劑和胰高糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動(dòng)劑改善腎 臟預后。使用****和SGLT2抑制劑時(shí)注意監測eGFR水平，及時(shí)調整用量或停用。

       血脂異常和高尿酸血癥會(huì )促進(jìn)CKD進(jìn)展，其中血脂異常是介導CKD患者心腦血管病變、腎動(dòng)脈粥樣硬化和靶器官損害的主要危險因素。指南建議根據疾病的風(fēng)險評估來(lái)確定治療目標，對于評估風(fēng)險為極高?；颊?，降低LDL-c水平首選他汀類(lèi)。對于CKD繼發(fā)高尿酸血癥的患者，應主要積極治療CKD，當血尿酸>480 μmol/L時(shí)建議干預治療。

       近年來(lái)新獲批的CKD相關(guān)新藥

       據不完全統計，近年來(lái)全球監管機構批準了多款CKD相關(guān)藥物，詳見(jiàn)下表。拜耳的非奈利酮是目前唯一獲批用于糖尿病相關(guān)CKD的新型鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRA），直接靶向MR過(guò)度活化，作用于腎心靶器官，精準抗炎抗纖維化，有效改善蛋白尿，減少腎 臟損傷，同時(shí)兼顧心血管獲益。

       基于高質(zhì)量循證證實(shí)的明確心腎獲益，目前已有多個(gè)國內外權威指南均已納入非奈利酮并對其進(jìn)行高級別推薦。美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）《糖尿病診療指南》2022年首次納入非奈利酮即給予A級推薦，2023版ADA指南在延續高級別推薦的基礎上，進(jìn)一步提升其用藥地位。

來(lái)源：公開(kāi)資料

       SGLT2抑制劑被證明可預防合并心血管高風(fēng)險的T2D患者的CKD進(jìn)展，Forxiga和Invokana相關(guān)適應癥已獲批。此外，禮來(lái)/勃林格殷格翰SGLT2抑制劑恩格列凈（商品名：Jardiance）用于降低成人CKD患者的腎病進(jìn)展和心血管死亡風(fēng)險的補充新藥申請（sNDA）正在美國接受申請。

       缺氧誘導因子脯氨酰羥化酶抑制劑（HIF-PHI）是CKD相關(guān)貧血治療領(lǐng)域的新生力量，目前全球已批準5款。與紅細胞生成刺激因子（ESA）相比，HIF-PHI在穩定HIF、增加促紅細胞生成素（EPO）、改善腎性貧血的同時(shí)，可以抑制鐵調素來(lái)改善鐵代謝。在 ESAs、鐵劑治療的基礎上，以羅沙司他為代表的HIF-PHI已被寫(xiě)入《中國腎性貧血診療的臨床實(shí)踐指南》推薦。此外，目前全球還有多款HIF-PHI被開(kāi)發(fā)用于治療CKD相關(guān)貧血，如三生制藥的HIF-117、恒瑞醫藥DDO-3055、東陽(yáng)光藥業(yè)的HEC-53856。

       Korsuva

       Korsuva是第一個(gè)也是唯一一個(gè)治療血液透析成人患者CKD相關(guān)瘙癢（CKD-aP）的藥物，其活性藥物成分difelikefalin是一種首 創(chuàng )外周κ阿 片受體（KOR）激動(dòng)劑，作用于人體外周神經(jīng)系統和某些免疫細胞?？菇M胺藥和皮質(zhì)類(lèi)固醇等止癢藥無(wú)法為CKD-aP患者提供一致的、充分的緩解，Korsuva有潛力從根本上改變接受透析的成人患者CKD-aP的治療模式。

       Parsabiv

       Parsabiv是首 個(gè)在CKD患者每次透析結束后每周三次靜脈注射給藥的靜脈注射型擬鈣劑，2017年2月被FDA批準用于正接受血液透析治療的CKD患者繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)（sHPT）的治療。

       Velphoro

       Velphoro是一種鐵基、無(wú)鈣、可咀嚼的磷酸鹽結合劑，2013年11月被FDA批準用于治療CKD透析患者的高磷血癥，以控制其血清磷水平。此外，Ardelyx公司的口服鈉氫交換體3（NHE3）tenapanor也被開(kāi)發(fā)用于治療CKD透析患者的高磷血癥。2022年11月，Ardelyx公司宣布FDA專(zhuān)家委員會(huì )支持批準tenapanor用于治療CKD透析患者的高磷血癥。

       此外，全球還有多款藥物被開(kāi)發(fā)用于治療CKD及其并發(fā)癥，如禮來(lái)的Mounjaro（Tirzepatide）、Reata Pharmaceuticals的巴多索?。˙ardoxolone）。

       多巴索隆

       巴多索隆是一種每日一次、口服Nrf2激活劑，被開(kāi)發(fā)用于治療Alport綜合征導致的慢性腎病、糖尿病腎病等。Nrf2是一種轉錄因子，可誘導恢復線(xiàn)粒體功能、減少氧化應激和抑制促炎信號的多個(gè)分子通路，促進(jìn)炎癥的消退，改善腎功能。

       已公布的巴多索隆治療Alport綜合征導致的慢性腎病的3期臨床CARDINAL試驗結果顯示：與安慰劑組相比，Bardoxolone治療組患者在第100周和第104周通過(guò)eGFR觀(guān)察到腎功能有統計學(xué)上的顯著(zhù)改善。2021年4月，FDA受理巴多索隆治療Alport綜合征導致的慢性腎病的新藥申請。遺憾的是，FDA拒絕該上市申請。

       Mounjaro

       Mounjaro是一種新型、每周一次的GIP和GLP-1受體激動(dòng)劑，2022年5月被FDA批準輔助飲食和運動(dòng)，用于改善T2D成人患者的血糖控制。2022年6月，禮來(lái)在美國糖尿病協(xié)會(huì )（ADA）2022年會(huì )上公布的SURPASS-4試驗的探索性分析數據顯示，在心血管（CV）風(fēng)險升高的2型糖尿病成人患者中，Mounjaro治療改善了腎 臟預后，顯著(zhù)減緩了CKD進(jìn)展，包括新發(fā)大量蛋白尿的發(fā)生率。

       總結

       據悉，全球CKD患者人數高達8億，且發(fā)病率正在穩步上升。雖然全球監管機構已批準了多款CKD相關(guān)新藥，但CKD仍無(wú)法治愈，且延緩其進(jìn)展的藥物有限，其中僅非奈利酮、SGLT2抑制劑被證明可以延緩CKD進(jìn)展。此外，做好CKD的早期篩查，以及并發(fā)癥的治療也尤為重要。