5月16日，西安葛藍新通制藥有限公司遞交的「甲磺酸帕拉德福韋片」1類(lèi)新藥上市申請獲CDE受理。

       帕拉德福韋是利用HepDirectTM前藥技術(shù)開(kāi)發(fā)的一款阿德福韋酯中間體阿德福韋（PMEA）的前藥，用于治療慢性乙型肝炎。HepDirectTM前藥技術(shù)采用一種化學(xué)修飾的方法，滅活藥物的生物特性，直至其到達肝 臟，被肝 臟的特異性酶（P450）識別并切斷，使活性藥物濃集于肝 臟。帕拉德福韋抗病毒效率高，抗耐藥性更強，同時(shí)解決了阿德福韋酯腎毒 性大的問(wèn)題。

       帕拉德福韋治療慢性乙型肝炎的安全性和耐受性良好。在美國、新加坡、韓國和我國臺灣地區的21個(gè)臨床試驗中心完成2期臨床試驗顯示：帕拉德福韋的療效是阿德福韋酯的近3倍，且對拉米夫定和恩替卡韋耐藥的患者應答率高。而且，試驗中未發(fā)現慢性乙肝感染相應表現以外的肝功能異常。

       帕拉德福韋是國內創(chuàng )新藥中首 個(gè)進(jìn)入3期臨床的在研乙肝新藥，據第七屆“中國醫藥創(chuàng )新與投資大會(huì )臨床數據全球首 發(fā)專(zhuān)場(chǎng)”上公布帕拉德福韋VS替諾福韋（TDF）治療慢性乙肝的前48周核心試驗結果顯示：用藥48周后，試驗組患者的血清HBV DNA病毒完全抑制率非劣效于對照組，達到主要療效終點(diǎn)。HBeAg陽(yáng)性人群和陰性人群，在以乙肝治療史、肝硬化情況、用藥依從性、基線(xiàn)HBV DNA病毒載量、年齡及性別為變量的亞組分析中，試驗組與對照組趨勢一致。谷丙轉氨酶（ALT）復常率及HBeAg轉陰率和血清學(xué)轉換率兩組間無(wú)顯著(zhù)差異。

       安全性方面，試驗組與藥物相關(guān)的不良事件顯著(zhù)優(yōu)于對照組，對腎 臟和骨骼的影響均優(yōu)于對照組，而且長(cháng)期用藥對血脂影響低。

       此次，帕拉德福韋的上市申請獲CDE受理距離其在國內獲批上市又近一步。值得一提的是，帕拉德福韋是新通藥物申報上市的首 個(gè)創(chuàng )新藥（西安葛藍新通制藥有限公司是西安新通藥物研究股份有限公司（新通藥物）的全資子公司），其能否順利通過(guò)監管批準對新通藥物來(lái)說(shuō)至關(guān)重要。

       首 款產(chǎn)品CE-磷苯妥 英鈉注射液已獲批

       新通藥物是一家專(zhuān)注藥物研發(fā)超過(guò)20年的高新技術(shù)企業(yè)，現聚焦于慢性乙肝、肝癌、癲癇等重大疾病領(lǐng)域，致力于研發(fā)具有自主知識產(chǎn)權、安全有效、以臨床價(jià)值為導向的創(chuàng )新藥物。

       2021年12月，新通藥物選擇科創(chuàng )板第五套上市標準（預計市值不低于人民幣40億元，主要業(yè)務(wù)或產(chǎn)品需經(jīng)國家有關(guān)部門(mén)批準，市場(chǎng)空間大，目前已取得階段性成果。醫藥行業(yè)企業(yè)需至少有一項核心產(chǎn)品獲準開(kāi)展二期臨床試驗，其它符合科創(chuàng )板定位的企業(yè)需具備明顯的技術(shù)優(yōu)勢并滿(mǎn)足相應條件）提交IPO申請。歷經(jīng)兩輪問(wèn)詢(xún)，2022年12月12日首次上會(huì )被暫緩審議，2023年1月12日第二次上會(huì )獲得通過(guò)。

       雖然上市，但新通藥物能否站穩科創(chuàng )板，還要看其上市后第四年實(shí)現“扭虧為盈”。在招股書(shū)中，新通藥物表示，公司核心產(chǎn)品無(wú)法獲得上市批準，并且其他在研產(chǎn)品臨床試驗進(jìn)展不及預期，新通藥物可能觸發(fā)《科創(chuàng )板股票上市規則》第12.4.3條的規定，即公司的主要產(chǎn)品研發(fā)失敗或者未能取得藥品上市批準，且公司無(wú)其他業(yè)務(wù)或者產(chǎn)品符合《科創(chuàng )板股票上市規則》第2.1.2條第五項規定要求，則亦可能導致公司觸發(fā)退市條件。

       目前，新通藥物首 款產(chǎn)品CE-磷苯妥 英鈉注射液已于2023年3月在國內獲批，成為國內首 個(gè)獲批用于預防和治療神經(jīng)外科圍手術(shù)期和手術(shù)中引起的癲癇發(fā)作的標準治療藥物。該藥是新通藥物從Sedor公司引進(jìn)的產(chǎn)品，是磷苯妥 英鈉注射液的改良型藥物。

       為了加速CE-磷苯妥 英鈉注射液的商業(yè)化進(jìn)程，2023年3月，新通藥物與步長(cháng)制藥全資子公司山東步長(cháng)醫藥銷(xiāo)售有限公司（步長(cháng)醫藥）簽署銷(xiāo)售代理協(xié)議，約定步長(cháng)醫藥為磷苯妥 英鈉注射用濃溶液在中國區域的獨家經(jīng)營(yíng)銷(xiāo)售代理商。步長(cháng)醫藥深耕神經(jīng)系統銷(xiāo)售，擁有成熟的營(yíng)銷(xiāo)團隊和良好的市場(chǎng)基礎，據悉神經(jīng)系統藥物營(yíng)收已超20億元。

       圍手術(shù)期癲癇發(fā)作在開(kāi)顱手術(shù)后很常見(jiàn)，此前神經(jīng)外科手術(shù)中往往超說(shuō)明書(shū)使用常見(jiàn)抗癲癇藥物，CE-磷苯妥 英鈉注射液的獲批將填補該領(lǐng)域的空白。不過(guò)CE-磷苯妥 英鈉注射液市場(chǎng)前景還充滿(mǎn)不確定性，目前超適應癥用藥的注射用丙戊酸鈉占據較高市場(chǎng)份額，而且注射用丙戊酸鈉還被納入國家集中采購。

       乙肝領(lǐng)域競爭激烈，帕拉德福韋并非原創(chuàng )，且安全性待考量

       據公司招股書(shū)，除了CE-磷苯妥 英鈉注射液，新通藥物還擁有8款在研藥物。上述申報上市的甲磺酸帕拉德福韋片是新通藥物的核心在研產(chǎn)品，是新通藥物依托肝靶向創(chuàng )新藥物研發(fā)平臺研發(fā)的，治療慢性乙肝的1類(lèi)創(chuàng )新藥。

       不過(guò)，甲磺酸帕拉德福韋片并不是新通藥物的“原創(chuàng )”。HepDirect技術(shù)及肝病相關(guān)產(chǎn)品專(zhuān)利最初由Metabasis Therapeutics,Inc.（MT公司）公司開(kāi)發(fā)并持有。2009年因金融危機MT公司陷入財務(wù)危機，所有在研項目暫停推進(jìn)。2010年，MT公司所有項目及資產(chǎn)被Ligand Pharmaceuticals Incorporated（LGND公司）收購。2011年，LGND公司將HepDirect專(zhuān)利技術(shù)及甲磺酸帕拉德福韋片、注射用MB07133中國（含港澳臺地區）權益，授權給凱華藥物。2011年，凱華藥物與新通藥物合作推動(dòng)甲磺酸帕拉德福韋片及注射用MB07133的研究。2015年，凱華藥物被新通藥物全資收購。至此，新通藥物成功引進(jìn)HepDirect專(zhuān)有技術(shù)、甲磺酸帕拉德福韋片及注射用MB07133。

       目前，雖然甲磺酸帕拉德福韋片已在國內申請上市，但能否順利通過(guò)監管批準還不可知。值得一提的是，帕拉德福韋的安全性還有待考量。在MT公司尚處于甲磺酸帕拉德福韋片項目研發(fā)期間，其年報披露為期24個(gè)月的大鼠和小鼠口服“帕拉德福韋”致癌性研究數據顯示，在接受最高測試劑量水平的動(dòng)物中，大鼠、小鼠患腫瘤的發(fā)生率增加。

       而且，即使甲磺酸帕拉德福韋片順利獲批上市，也將面臨激烈的市場(chǎng)競爭。據悉，目前國內已有4款核苷（酸）類(lèi)乙肝一線(xiàn)治療藥物獲批上市，其中乙肝治療藥物一線(xiàn)推薦藥品中已有恩替卡韋片、替諾福韋片和富馬酸丙酚替諾福韋片被納入集中采購。

       帕拉德福韋外，新通藥物還持有兩款在研乙肝藥物

       此外，新通藥物還有2款在研乙肝新藥，即富馬酸海普諾福韋片和XTYW001。

       01 富馬酸海普諾福韋片

       富馬酸海普諾福韋片是新通藥物利用引進(jìn)的 HepDirect 技術(shù)，并結合自有技術(shù)平臺獨立完成選題立項、臨床前研究、注冊申報的一款創(chuàng )新藥。海普諾福韋是替諾福韋前藥，臨床前動(dòng)物試驗表明其能夠靶向性地將藥物活性成分投放進(jìn)入肝 臟，實(shí)現減毒增效。大鼠動(dòng)物模型中，海普諾福韋位于肝腎濃度是替諾福韋的13.4倍，表現出更強效與更持久的抗病毒作用。此外，從藥物研發(fā)設計方面，海普諾福韋能夠顯著(zhù)改善動(dòng)物的骨骼安全系數和腎功能。已公布地1a期臨床試驗藥代動(dòng)力學(xué)研究結果顯示，海普諾福韋的半衰期是替諾福韋的5倍，有潛在的長(cháng)效性。目前，該藥治療慢性乙肝地1c/2b期臨床試驗正在進(jìn)行中。

       02 XTYW001

       XTYW001是新通藥物獨立自主研發(fā)地一款新藥，是HBV核衣殼蛋白裝配抑制劑，具有抑制病毒生命周期的早期和晚期步驟的雙重作用機制的創(chuàng )新藥物。與核苷酸類(lèi)藥物聯(lián)合，XTYW001可以對抑制病毒復制起到很好的協(xié)同作用，有望實(shí)現更高的乙肝功能治愈率。2022年11月， XTYW001在國內獲批臨床。

       除了上述藥物，新通藥物研發(fā)管線(xiàn)產(chǎn)品布局還包括引進(jìn)的MB07133，以及依托獨立自主研發(fā)體系開(kāi)發(fā)地多靶點(diǎn)激酶抑制劑、高選擇性JAK3抑制劑、口服PD-L1小分子抑制劑。其中MB07133 是基于肝靶向創(chuàng )新藥物研發(fā)平臺HepDirect 研發(fā)的阿糖胞苷前藥，被開(kāi)發(fā)用于治療晚期原發(fā)性肝癌，目前已處于2期臨床。

       不過(guò)需要指出的是，新通藥物研發(fā)管線(xiàn)中授權引進(jìn)的甲磺酸帕拉德福韋片、富馬酸海普諾福韋片和MB07133將面臨專(zhuān)利到期問(wèn)題，據悉甲磺酸帕拉德福韋片、富馬酸海普諾福韋片的化合物結構的中國專(zhuān)利已于2020年3月到期，MB07133的化合物結構專(zhuān)利將于2023年10月到期。照目前進(jìn)度，這三款藥物即使未來(lái)順利上市，其化合物相關(guān)專(zhuān)利保護期限也已經(jīng)到期，若有潛在仿制藥上市未來(lái)商業(yè)化前景將深受影響。

       總     結

       無(wú)論是自主研發(fā)還是授權引進(jìn)，只要產(chǎn)品能順利商業(yè)化，給企業(yè)帶來(lái)營(yíng)收，這都將有利于企業(yè)的良續發(fā)展。照目前進(jìn)度來(lái)看，新通藥物研發(fā)管線(xiàn)進(jìn)展還算順利，不過(guò)其上市后四年能否扭虧為盈還不好說(shuō)，能否站穩科創(chuàng )板很大程度上還要看CE-磷苯妥 英鈉和帕拉德福韋能創(chuàng )造多大的商業(yè)價(jià)值。