在老年人身上，通常存在這樣一個(gè)謎團：

       一開(kāi)始，可能只有腰部有輕微疼痛的癥狀；但隨后，病情逐步加重，疼痛越來(lái)越難以忍受。不得已，老年人去醫院尋找答案。結果讓人迷惑：

       腰椎骨折。

       令人迷惑的點(diǎn)在于，老年人并未從事體力活，也未出現嚴重的磕碰。那么，骨折又是怎么發(fā)生的呢？

       答案讓人意外：骨質(zhì)疏松。

       原來(lái)，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，骨質(zhì)逐漸疏松，變得越來(lái)越脆弱。原本能夠承受100斤以上的腰椎，如今可能因為一個(gè)“踉蹌”就會(huì )發(fā)生骨折。

       骨質(zhì)疏松并不直接致命，但卻會(huì )引發(fā)骨折等極為嚴重的后果。一直以來(lái)，骨折都是老年人的“殺手”之一。也正因此，對于骨質(zhì)疏松，我們不得不防。

       在20世紀30年代以前，人們認為骨質(zhì)疏松是無(wú)藥可救的。當時(shí)的主流觀(guān)點(diǎn)是，骨質(zhì)疏松作為正常的衰老現象，似乎是不可逆的。

       然而，事實(shí)證明，這一觀(guān)點(diǎn)并不準確。20世紀末期，人類(lèi)對于骨質(zhì)疏松的認識逐步提高，新型療法持續更迭。得益于此，年銷(xiāo)售額超10億美元的重磅炸 彈不斷涌現。

       如今，骨質(zhì)疏松治療的探索還將繼續。

       在這場(chǎng)攻堅戰中，國內企業(yè)也將扮演重要角色。當前，以創(chuàng )勝集團為首的藥企，正加速引領(lǐng)國內骨質(zhì)疏松治療進(jìn)入新時(shí)代。

       沉默的殺手，嚴峻的挑戰

       如果用一句話(huà)概括骨質(zhì)疏松癥，“沉默的殺手，嚴峻的挑戰”最恰當不過(guò)。

       “沉默”在于，你無(wú)法通過(guò)主觀(guān)臆斷知曉其存在，直到它并發(fā)常見(jiàn)的骨折。自此，挑戰緊隨而至，骨折不僅可能致殘，極度影響患者的生活質(zhì)量，更可能導致死亡。

       根據國際骨質(zhì)疏松癥基金會(huì )數據，每年有超過(guò)890萬(wàn)例骨折，是由骨質(zhì)疏松癥引起的。這意味著(zhù)，每3秒鐘全球就會(huì )發(fā)生一次骨質(zhì)疏松性骨折。

       老年人是高危群體。有數據顯示，在全球范圍內，50歲以上的群體中，大約三分之一的女性、五分之一的男性都會(huì )經(jīng)歷骨質(zhì)疏松性骨折。

       而骨折的后果，通常在老年人中更為嚴重：

       因為所有低創(chuàng )傷性骨折，都可能增加死亡風(fēng)險。

       一項在法國開(kāi)展的研究數據顯示，55歲以上的髖部骨折患者中，大約23.5%的群體會(huì )在一年內因為各種并發(fā)癥死亡。在這個(gè)統計中，男性老人一年內死亡率更高，達到了32.9%。

       在我國，骨質(zhì)疏松癥帶來(lái)的危害也不容小覷。

       一項在國內開(kāi)展的數萬(wàn)人研究顯示，40歲或以上成年人中，男性骨質(zhì)疏松癥的患病率為5.0%，女性為20.6%。

       實(shí)際上，在我國，骨質(zhì)疏松導致的骨折，也正在成為老年人重要的殺手。

       一項針對我國骨質(zhì)疏松癥的流行病學(xué)研究的數據顯示：

       骨質(zhì)疏松導致的髖部骨折，第一年的殘疾率高達50%，死亡率高達15%-33%。更糟糕的是，大約28%的女性和37.5%的男性在第2年死亡。

       觸目驚心的數字，未來(lái)或許還將繼續增長(cháng)。

       一方面，是因為診斷技術(shù)的改進(jìn)和對疾病的認識提高。醫療環(huán)境向好，患者治療意識提升、醫療診斷水平增加，骨質(zhì)疏松患者的就診、確診數量會(huì )隨之增長(cháng)。

       另一方面，老齡化趨勢更會(huì )造成骨質(zhì)疏松發(fā)病率的提升。原因在于兩點(diǎn)，其一，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，男女身體內性激素水平的下降，將會(huì )導致骨質(zhì)疏松的發(fā)生；其二，年齡增長(cháng)帶來(lái)各種自身免疫等疾病的發(fā)生，這些疾病本身以及治療過(guò)程都有可能促進(jìn)骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

       顯而易見(jiàn)，龐大的需要治療的患者群體，不得不引起我們重視。

       預防治療為先，等待一個(gè)新希望

       幸運的是，隨著(zhù)技術(shù)的進(jìn)步，醫學(xué)界對于骨質(zhì)疏松的發(fā)病機制已十分清晰。

       與我們人體大部分組織一樣，骨骼也會(huì )“新陳代謝”，循環(huán)“更新與修復”的過(guò)程。在細胞層面，骨骼細胞新陳代謝的關(guān)鍵角色是“破骨細胞”、“成骨細胞”：

       破骨細胞負責吸收舊骨，然后刺激成骨細胞產(chǎn)生膠原蛋白并形成新骨。

       簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，骨骼的新陳代謝是破骨細胞與成骨細胞協(xié)調的過(guò)程。而導致骨質(zhì)疏松的病因，則是兩大細胞協(xié)調過(guò)程的失和。

       一旦破骨細胞的工作效率，大幅高于成骨細胞，人體內的骨細胞“供不應求”，從而造成骨質(zhì)疏松的結果。

       得益于明確的發(fā)病機制，針對骨質(zhì)疏松患者的藥物已經(jīng)較多，均為對癥下藥，核心思路是抑制破骨細胞或者是刺激成骨細胞。

       由于龐大的治療需求，骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域重磅炸 彈頻出。

       例如，在針對破骨細胞的療法中，抑制破骨細胞形成的地舒單抗Prolia，2022年銷(xiāo)售額達到36.28億美元。當前，Prolia銷(xiāo)售額還在持續增長(cháng)，未來(lái)有望不斷刷新銷(xiāo)售記錄。

       但實(shí)際上，Prolia不會(huì )是骨質(zhì)疏松治療的天花板，因為針對該疾病治療的探索并未到終點(diǎn)。

       一方面，現有療法受到治療效果、安全性、依從性等諸多因此限制。比如，刺激成骨細胞的療法因為治療效果和安全性問(wèn)題，一直并非首選，占據主導地位的是抑制破骨細胞的療法。

       但抑制破骨細胞的療法，包括雙膦酸鹽等，也會(huì )受到副作用等影響，導致患者的依從性較低，持續治療意愿較差。

       另一方面，不管是單純的抑制破骨細胞，還是刺激成骨細胞，都非長(cháng)期治療的最 佳治療選擇。

       單純的抑制破骨細胞，只能在一定程度上增加骨密度。因為，破骨細胞數量的減少，也會(huì )損害成骨細胞。這導致，治療效果與時(shí)間反比：時(shí)間越長(cháng)，效果持續打折扣。

       更重要的一點(diǎn)是，如果患者最初的骨密度本身就很低，那么抑制破骨細胞可能根本無(wú)法達到預防骨折的目的。

       而單純的刺激成骨細胞，雖然能夠增加骨細胞的增殖；但也會(huì )間接刺激破骨細胞，加速骨細胞的“凋零”。刺激成骨細胞療法的治療效果，也會(huì )隨時(shí)間推移而減弱。

       看到這里，你或許會(huì )感到疑惑：?jiǎn)?wèn)題如此棘手，骨質(zhì)疏松又該如何治療呢？

       雙管齊下，開(kāi)啟治療新時(shí)代

       答案是，“雙管齊下”：限制破骨細胞的同時(shí)，刺激成骨細胞，達到雙效治療的效果。

       安進(jìn)的Romosozumab就是這樣一款創(chuàng )新藥。

       Romosozumab是一款作用于硬骨素的抗體，通過(guò)中和硬骨素，維持了正常wnt信號通路，保持體內有足夠的破骨細胞抑制因子去中和破骨細胞分化因子，維持骨穩定。

       可以看到，雖然Romosozumab作用于硬骨素，但是最終也是通過(guò)RANKL/RANK/OPG信號通路來(lái)調節骨密度，以雙管齊下的方式達到均衡。

       在療效方面，Romosozumab展現了超過(guò)地舒單抗的實(shí)力。不過(guò)，因為心腦血管的安全性問(wèn)題，上市過(guò)程幾經(jīng)波折。

       但即便如此，Romosozumab上市后的銷(xiāo)售額依然逐年增長(cháng)，2022年已超7億美元，成為下一個(gè)重磅炸 彈是必然。

       Romosozumab的表現，將鼓舞更多藥企在這一方向突圍?？梢钥隙ǖ囊稽c(diǎn)是，國內企業(yè)也會(huì )是該領(lǐng)域的有力角逐者。

       實(shí)際上，早在2019年，創(chuàng )勝集團就引進(jìn)了禮來(lái)的潛力雙靶標機制的抗硬骨素抗體TST002 (Blosozumab)。

       TST002具有增強骨合成代謝和抗骨吸收的雙重作用，具有快速提升骨骼密度和增加骨骼強度的潛力。

       在海外臨床中，TST002已展現突出的治療效果和安全性，國內也延續了這一趨勢。日前，創(chuàng )勝集團公布的TST002治療中國骨密度降低患者的I期臨床數據，為我們展示了這一點(diǎn)。

       具體來(lái)看，該一期臨床分為5個(gè)組別，包括200、400、800或1200mg TST002劑量組及安慰劑組。

       在安全性方面，TST002表現良好，所有劑量組的整體安全性和耐受性良好。

       根據創(chuàng )勝集團口徑，臨床試驗中沒(méi)有出現劑量限制毒 性、嚴重不良事件、導致劑量調整或死亡的不良事件報告。

       并且，TST002所有不良事件均為短暫性事件。這意味著(zhù)，一旦治療效果獲得監管認可，其在后續上市的過(guò)程并不會(huì )遇到太大阻礙。

       而在治療效果層面，TST002更是展現了良好潛力。

       接受單劑量TST002治療后第85天，所有劑量組的患者均顯示出具有臨床意義的腰椎骨密度增加，較基線(xiàn)平均增加3.52%—5.94%，都超過(guò)最小顯著(zhù)差異(2.77%)。相比之下，安慰劑組的腰椎骨密度則只增加了0.3%。

       當然，與安慰劑做比較并不足以窺探TST002的實(shí)力，與地舒單抗臨床數據的對比或許更能窺探其潛力。

       如下圖所示，接受地舒單抗治療一年后，患者的腰椎骨密度增幅為5.4%。

       也就是說(shuō)，相比于地舒單抗，TST002不僅具有起效更快的特點(diǎn)，且一針治療的效果等同于地舒單抗治療一年的效果。

       這些結果無(wú)疑表明，TST002具有治療骨質(zhì)疏松癥的良好潛力。

       長(cháng)期攻堅戰，期待更多國內藥企突圍

       在國內骨質(zhì)疏松治療領(lǐng)域，TST002大概率將成為“變革者”。

       TST002能為國內患者帶來(lái)的，不僅是治療效果等維度的改善，更包括依從性、可負擔性的提高。

       出色的1期臨床數據表明，TST002具有2-3個(gè)月給藥一次的潛力。創(chuàng )勝集團也是看到了這點(diǎn)，表示將會(huì )在接下來(lái)的2期臨床中探索長(cháng)間隔的給藥頻率。

       這意味著(zhù)，TST002有望解決骨質(zhì)疏松癥患者長(cháng)期存在的依從性問(wèn)題。Romosozumab單抗當前在國內開(kāi)展的臨床，給藥頻率為每月一次。雖然頻率已經(jīng)有所降低，但一年依然需要給藥12次；而TST002有望將年給藥頻次降低到4—6次，甚至更低。

       與此同時(shí)，TST002更大的意義在于，能夠顯著(zhù)降低患者的負擔。

       Romosozumab作為進(jìn)口藥物，定價(jià)需要綜合全球定位，通常來(lái)說(shuō)不會(huì )太低。這一點(diǎn)，不管是過(guò)去的K藥、O藥，還是當前的DS8201，都是如此。

       在美國，Romosozumab年治療費用為2.19萬(wàn)美元，折合人民幣近15萬(wàn)元。很顯然，這對于國內患者來(lái)說(shuō)，會(huì )是一個(gè)較大的負擔。

       相比之下，國產(chǎn)創(chuàng )新藥因為本土產(chǎn)業(yè)化等優(yōu)勢，定價(jià)通常會(huì )更加友好。但更重要的是，創(chuàng )勝集團突出的產(chǎn)業(yè)化能力，有望進(jìn)一步降低TST002的生產(chǎn)成本。

       創(chuàng )勝集團子公司奕安濟世在2018年就開(kāi)始從事CDMO業(yè)務(wù)，長(cháng)年累月深耕已形成一定的技術(shù)優(yōu)勢，高度一體化連續流生物工藝全球領(lǐng)先。

       得益于先進(jìn)、高度一體的連續流生物工藝、改進(jìn)的細胞株表達系統等綜合優(yōu)勢，奕安濟世能夠實(shí)現7g／L的最 佳產(chǎn)能。創(chuàng )勝集團的TST001因此產(chǎn)能提高了8倍以上。

       在效率提高的同時(shí)，奕安濟世還通過(guò)采用自主品牌培養基等一系列供應商本土化的措施，實(shí)現了成本方面的優(yōu)化。

       這意味著(zhù)，創(chuàng )勝集團有望在保證自身利潤率的同時(shí)，以契合國民負擔水準的價(jià)格提供高質(zhì)量的TST002，盡量上惠及國內骨質(zhì)疏松的患者。

       若TST002最終在國內獲批上市，這將是我國骨質(zhì)疏松癥的新突破。其不僅有助于改善患者的治療結局和生活質(zhì)量，也將改寫(xiě)治療格局。

       當然，入局骨質(zhì)疏松創(chuàng )新藥研發(fā)的不止創(chuàng )勝集團。期待更多的國內創(chuàng )新藥企，堅持以患者臨床為導向，給國內患者帶來(lái)更多治療新選擇，使他們能夠告別“脆弱”的過(guò)去。