對于biotech來(lái)說(shuō)，影響其預期的關(guān)鍵無(wú)疑是“臨床數據”。在美股市場(chǎng)，biotech關(guān)鍵管線(xiàn)臨床數據的公布就像是“賭石”：要么生，要么死。
當然，醫藥產(chǎn)業(yè)鏈環(huán)節眾多，決定biotech生死的也不局限于臨床數據。在臨床成功之后，產(chǎn)業(yè)化、商業(yè)化環(huán)節仍有關(guān)關(guān)考驗。
即便研發(fā)沒(méi)有拖后腿，但后續某個(gè)細節拉胯，也將影響藥物的上市節奏。CMC（藥品的化學(xué)、制造和控制）就是影響藥品的研發(fā)上市進(jìn)度的主要因素之一。
不久前，曾經(jīng)市值一度接近180億美金的biotech公司ImmunityBio，就因為CMC問(wèn)題導致其核心管線(xiàn)上市遇阻。截至目前，ImmunityBio賬上現金不足1億美金，核心管線(xiàn)上市節奏被延后也讓其股價(jià)經(jīng)歷了一天腰斬的慘境。
ImmunityBio的遭遇，無(wú)疑給國內biotech也提了個(gè)醒。
市值一度接近180億美金
2021年初登陸納斯達克的ImmunityBio，可謂是明星biotech之一。上市之初，ImmunityBio市值一度接近180億美金。
這固然與當時(shí)瘋狂的市場(chǎng)環(huán)境有關(guān)，但也離不開(kāi)ImmunityBio足夠性感的故事。ImmunityBio主要研發(fā)疫 苗和創(chuàng )新藥，支撐其故事的核心邏輯是“平臺”。
你也知道，過(guò)去幾年，biotech最火的就是“平臺”型公司。一旦“平臺”技術(shù)被驗證，意味著(zhù)公司可以大規模復制成功經(jīng)驗，潛力管線(xiàn)不斷。
如下圖所示，ImmunityBio就具有諸多技術(shù)平臺，共同作用于整個(gè)免疫反應?；谶@些平臺，能夠研發(fā)諸多具備競爭力的管線(xiàn)。
截至目前，ImmunityBio管線(xiàn)數量的確不少。
在治療管線(xiàn)方面，ImmunityBio表示，目前擁有26項臨床實(shí)驗正在進(jìn)行之中，其中17項處于2 期或3期開(kāi)發(fā)階段。眾多的管線(xiàn)，也覆蓋了諸多不治之癥，包括膀胱癌、胰 腺癌和肺癌。
在疫 苗領(lǐng)域的布局也沒(méi)有落下。ImmunityBio公司擁有核酸技術(shù)、腺病毒載體技術(shù)、重組蛋白技術(shù)等布局，將疫 苗領(lǐng)域最 具競爭力的技術(shù)路線(xiàn)一網(wǎng)打盡?；诖?，公司布局了新冠疫 苗以及艾滋病疫 苗。目前，艾滋病疫 苗處于1/2期臨床階段。
當然，不管怎么說(shuō)，真正支撐公司估值的是管線(xiàn)的預期，而不是“平臺”。過(guò)去幾年，眾多講述“平臺”故事的biotech因為沒(méi)能證明自身技術(shù)實(shí)力，而導致自己股價(jià)雪崩。
ImmunityBio提供的則是另一類(lèi)教訓：因此CMC缺陷陷入深淵。
因為CMC缺陷墜入深淵
原本，ImmunityBio距離迎來(lái)首 個(gè)藥物上市只有一步之遙，其Anktiva聯(lián)合卡介苗治療非肌層浸潤性膀胱癌的適應癥，有望獲得FDA批準上市。
若成功上市，對于ImmunityBio來(lái)說(shuō)，某種程度上會(huì )為其注入信心。
早期膀胱癌（非肌層浸潤性）患者在接受手術(shù)治療后，還要接受一年的膀胱灌注藥物治療，通常涉及卡介苗，這可以降低進(jìn)展和復發(fā)的風(fēng)險。
然而，在某些情況下，卡介苗會(huì )失去效果，導致疾病復發(fā)。悲劇的是，如果卡介苗治療失敗后，選擇極為有限，化療灌注治療或者是K藥，效果差強人意。
若后續手段依然無(wú)效，那么患者就要面臨切除膀胱的命運，一輩子與尿袋相伴。很顯然，這會(huì )給患者帶來(lái)極大的不適。
而ImmunityBio的N-803是一種靶向IL-15的融合蛋白，可以激活自然殺傷（NK）細胞和細胞毒 性CD8 T細胞，促進(jìn)疾病部位的淋巴細胞浸潤，來(lái)增強免疫反應。
在與卡介苗的聯(lián)合治療中，Anktiva也表現出了不錯的潛力。
針對160例卡介苗無(wú)反應性非肌肉浸潤性膀胱癌癥患者的聯(lián)合醫療中，伴有或不伴有乳頭狀腫瘤（CIS隊列）的患者顯示了71%的完全緩解率，中位持續時(shí)間為24個(gè)月。在乳頭狀腫瘤組中（非CIS隊列），1年時(shí)的無(wú)病率為57%，2年時(shí)為48%。
總的來(lái)說(shuō)，很大一部分患者（CIS隊列中91%，非CIS隊列中95%）能夠暫時(shí)避免膀胱切除術(shù)，并且聯(lián)合治療的安全性也不錯，沒(méi)有報告與治療相關(guān)的嚴重副作用。
不過(guò)，FDA依然最終沒(méi)有批準Anktiva聯(lián)合卡介苗治療非肌層浸潤性膀胱癌的適應癥上市。5月11日，ImmunityBio公布了這一噩耗。
ImmunityBio透露，FDA拒絕批準的原因不是臨床數據問(wèn)題，而是CRO的CMC問(wèn)題。
CMC全稱(chēng)為Chemical Manufacturing and Control，包括生產(chǎn)工藝、雜質(zhì)研究、質(zhì)量研究及穩定性研究等，即藥學(xué)研究部分。
也就是說(shuō)，沒(méi)有倒在臨床環(huán)節的ImmunityBio，在產(chǎn)業(yè)化環(huán)節遇到了阻礙。
來(lái)自ImmunityBio的教訓
雖然不是Anktiva的臨床療效或安全性造成上市遇阻，但ImmunityBio股價(jià)依然大跌。5月11日，ImmunityBio股價(jià)大跌55.14%；5月12日，公司股價(jià)再度大跌18.28%。
原因不難理解。雖然CMC問(wèn)題得到解決后，Anktiva依然能夠獲得批準，但監管層面的不確定性讓市場(chǎng)產(chǎn)生憂(yōu)慮。
有數據統計，FDA的完整回應函會(huì )，將產(chǎn)品進(jìn)入市場(chǎng)的時(shí)間平均推遲14個(gè)月。
而ImmunityBio當下的處境已經(jīng)非常困難。截至3月31日，ImmunityBio賬上現金余額只剩下9126萬(wàn)美金。
在過(guò)去的3個(gè)月時(shí)間，ImmunityBio的現金流凈流出額達到了8431萬(wàn)美元。這意味著(zhù)，在A(yíng)nktiva上市遇阻的情況下，公司的處境將會(huì )變得極為微妙。
無(wú)疑，ImmunityBio的遭遇，給所有biotech帶來(lái)了警示作用。
醫藥產(chǎn)業(yè)環(huán)節諸多，不僅對研發(fā)速度有要求，更考驗臨床研究、臨床數據分析和申報注冊、產(chǎn)業(yè)化等多個(gè)環(huán)節，每個(gè)環(huán)節都事關(guān)成敗。
就拿CMC環(huán)節來(lái)說(shuō)，似乎一直都是biotech的痛。
有數據顯示，FDA在2008-2017年期間的完整回應函中，共計提出644個(gè)具體問(wèn)題，其中CMC相關(guān)問(wèn)題最為普遍，共出現125次，占總問(wèn)題30.4%。而這些問(wèn)題，又主要集中在biotech身上。
在資本退潮的環(huán)境下，biotech能夠開(kāi)槍的次數本就不多。如果因為臨床研發(fā)方面的問(wèn)題導致藥物上市失敗無(wú)話(huà)可說(shuō)，但因為CMC等問(wèn)題延緩上市節奏，最終影響自身發(fā)展軌跡，無(wú)疑會(huì )令人惋惜。
如果繃緊CMC這根弦，問(wèn)題或可避免。
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