5月10日，再鼎醫藥遞交的「瑞普替尼 (Repotrectinib)」上市申請被CDE擬納入優(yōu)先審評，用于治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者。

       Repotrectinib是靶向作用于非小細胞肺癌和晚期實(shí)體瘤ROS1和NTRK致癌因子的新一代激酶抑制劑，其設計比現有的靶向藥物體積更小更靈活，因此可以繞過(guò)ROS1、NTRK和ALK突變的腫瘤中發(fā)現的某些耐藥機制。在經(jīng)治和未經(jīng)治激酶抑制劑的患者中，Repotrectinib顯示出抗腫瘤活性和持久應答。

       此前，Repotrectinib曾被CDE授予三項突破性治療認定，分別用于治療：ROS1 TKI初治的ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌患者；既往接受過(guò)一線(xiàn)ROS1 TKI治療失敗且未接受過(guò)化療或免疫治療的ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌；既往接受過(guò)一線(xiàn)ROS1 TKI以及一線(xiàn)含鉑化療治療失敗的ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌。

       在美國，Repotrectinib曾被FDA授予三項突破性療法認定，用于治療未接受過(guò)ROS1 TKI治療的ROS1陽(yáng)性轉移性非小細胞肺癌，以及既往接受過(guò)一個(gè)或兩個(gè)前線(xiàn)TRK TKI治療、無(wú)論是否接受過(guò)化療，且沒(méi)有令人滿(mǎn)意的替代療法的NTRK基因融合的晚期實(shí)體瘤患者。

       而且，Repotrectinib還被FDA授予的四項快速通道資格認定，分別用于：ROS1 TKI初治的ROS1陽(yáng)性晚期非小細胞肺癌患者；既往曾接受過(guò)一線(xiàn)鉑類(lèi)化療和一線(xiàn)ROS1 TKI治療的ROS1陽(yáng)性晚期非小細胞肺癌患者；既往接受過(guò)一線(xiàn)ROS1 TKI、未接受過(guò)鉑類(lèi)化療的ROS1陽(yáng)性晚期非小細胞肺癌患者；既往至少接受過(guò)一線(xiàn)化療以及一或兩線(xiàn)TRK TKI治療后進(jìn)展且沒(méi)有滿(mǎn)意替代治療的NTRK陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者。

       Repotrectinib由Turning Point Therapeutics研發(fā)。2020年7月，再鼎醫藥與Turning Point Therapeutics達成一項獨家授權協(xié)議，獲得Repotrectinib在大中華區（中國大陸、中國香港、中國澳門(mén)和中國臺灣）的開(kāi)發(fā)及商業(yè)化授權。

       針對ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌，已開(kāi)展的1/2期臨床試驗TRIDENT-1研究結果顯示：在TKI初治和TKI經(jīng)治的ROS1融合陽(yáng)性晚期NSCLC患者中，Repotrectinib均顯示出持久活性。在較長(cháng)的隨訪(fǎng)時(shí)間內，Repotrectinib耐受性良好，安全性可管理。而且，不同年齡和性別亞組的療效和安全性基本一致。

       具體療效數據為：（1）在71名未接受ROS1 TKI靶向治療的患者中，經(jīng)盲態(tài)獨立中心影像（BICR）評估客觀(guān)緩解率(cORR)為78.9% (95% CI, 67.6–87.7) ，其中4例患者（6%）達到完全緩解（CR），52例患者（73%）達到部分緩解（PR）；（2）對于ROS1 TKI經(jīng)治患者：在56例接受過(guò)1個(gè)前線(xiàn)ROS1 TKI并且未接受化療或免疫治療的患者中，經(jīng)BICR評估的cORR為37.5%（95% CI, 24.9-51.5）；在26例接受過(guò)1個(gè)前線(xiàn)ROS1 TKI + 1個(gè)前線(xiàn)含鉑化療的患者中，經(jīng)BICR評估的cORR為42.3%（95% CI, 23.4-63.1）；在18例接受過(guò)2個(gè)前線(xiàn)ROS1 TKI并且未接受化療或免疫治療的患者中，經(jīng)BICR評估的cORR為27.8%（95% CI, 9.7-53.5）。

       安全性方面，Repotrectinib耐受性良好，治療期間出現的不良事件（TEAE）主要為1-2 級，無(wú)4-5級TEAEs發(fā)生。頭暈是最常見(jiàn)的不良反應，發(fā)生率為61.3%，其中73.2%（199/272）的頭暈為1級，無(wú)頭暈導致的治療終止。

       此次，Repotrectinib治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌成人患者的上市申請被CDE擬納入優(yōu)先審評，將加速Repotrectinib在國內的上市進(jìn)程。

       關(guān)于ROS1陽(yáng)性非小細胞肺癌及其治療進(jìn)展

       ROS1是一種編碼受體酪氨酸激酶的基因，與間變性淋巴瘤激酶（ALK）結構相似。ROS1融合基因，最初發(fā)現于1987年，后于2007年在非小細胞肺癌（NSCLC）患者體內發(fā)現。

       ROS1與EGFR、ALK等靶點(diǎn)一樣都是非小細胞肺癌（NSCLC）明確的驅動(dòng)基因，其異?；罨杉せ疃鄺l下游信號通路，包括RAS-RAF-MEK-ERK（MAPK）、PI3K-AKT-mTOR、JAK-STAT3和VAV3-RHO通路。ROS1激活后，在激酶結構域第2274和2334位酪氨酸殘基發(fā)生磷酸化，并增強下游底物蛋白活性，從而促進(jìn)腫瘤細胞的生存、生長(cháng)、增殖、遷移和侵襲。

       融合（重排）是ROS1基因的主要變異類(lèi)型，目前至少有55種ROS1融合形式在成人和兒童的多種癌癥類(lèi)型中被發(fā)現。與NSCLC相比，ROS1融合在某些罕見(jiàn)癌癥，如Spitzoid腫瘤和炎癥性肌成纖維細胞腫瘤中的發(fā)生概率更高。在NSCLC患者中，ROS1基因融合占比僅為1％-2％，但由于肺癌發(fā)病率高，ROS1陽(yáng)性NSCLC患者體量不可小覷。

       目前，全球已批準兩款治療ROS1陽(yáng)性NSCLC的藥物，即克唑替尼和恩曲替尼。其中克唑替尼是一款針對ALK、c-MET和ROS1的小分子抑制劑，原研藥Xalkori于2016年3月被FDA批準用于治療ROS1陽(yáng)性的轉移性NSCLC，2017年11月在國內被批準用于治療ROS1陽(yáng)性的晚期NSCLC。

       恩曲替尼是一款針對 ROS1、ALK、TrkA（由基因 NTRK1 編碼）、TrkB（由基因 NTRK2 編碼）和TrkC（由基因NTRK3編碼）的小分子抑制劑，可通過(guò)血腦屏障，原研藥Rozlytrek于2019年8月被FDA加速批準用于治療ROS1陽(yáng)性的轉移性NSCLC成年患者，以及NTRK基因融合陽(yáng)性、初始治療后疾病進(jìn)展或無(wú)標準治療方案的局部晚期或轉移性成人或兒童實(shí)體瘤患者。2022年8月，Rozlytrek在國內被批準用于治療ROS1陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。

       此外，目前全球還有多款新藥被開(kāi)發(fā)用于治療ROS1陽(yáng)性NSCLC，如葆元醫藥/信達生物的他雷替尼（Taletrectinib）、正大天晴的TQ-B3101、輝瑞/基石藥業(yè)的洛拉替尼（lorlatinib）

       他雷替尼是新一代、同類(lèi)最 佳的強效ROS1抑制劑，2022年3月被CDE納入突破性治療品種，用于既往未經(jīng)ROS1 TKI治療和既往接受ROS1 TKI治療失敗的 ROS1 融合陽(yáng)性NSCLC患者。已公布的在中國患者中開(kāi)展的2期研究TRUST試驗的初步結果顯示：針對未接受過(guò)靶向治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，他雷替尼的整體緩解率高達92.5%；針對先前接受過(guò)克唑替尼治療的ROS1陽(yáng)性NSCLC患者，他雷替尼的整體緩解率也達到了50.0%，且78.9%的患者疾病穩定、未發(fā)生進(jìn)展。

       TQ-B3101是一款靶向ALK、ROS1和MET的新型小分子受體酪氨酸激酶抑制劑，臨床前研究表明其具有良好的抑瘤活性和作用時(shí)間。2022年6月，TQ-B3101在國內申報上市，用于治療ROS1陽(yáng)性NSCLC。2022歐洲肺癌大會(huì )（ELCC）上公布的TQ-B3101單藥治療ROS1陽(yáng)性NSCLC的2期臨床研究的數據為：截至2021年10月15日，111例患者接受了TQ-B3101治療，中位隨訪(fǎng)12.1個(gè)月。1例患者達到完全緩解，86例患者達到部分緩解，ORR為78.4%，DCR為87.4%。中位PFS為15.6個(gè)月，中位DoR為 20.3個(gè)月，中位OS尚未達到，12個(gè)月和24個(gè)月OS率分別為98.1%和88.1%。

       洛拉替尼是一種具中樞神經(jīng)系統穿透力的第三代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制劑（TKI），目前已被批準用于治療ALK陽(yáng)性的局部晚期或轉移性NSCLC患者。2021年6月，基石藥業(yè)與輝瑞達成合作，共同在大中華地區共同開(kāi)發(fā)洛拉替尼治療ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC。2022年1月，洛拉替尼治療ROS1陽(yáng)性晚期NSCLC的臨床試驗申請（IND）獲NMPA批準。