小細胞肺癌（Small cell lung cancer，SCLC ），俗稱(chēng)“小惡魔”，生長(cháng)迅速，早期出現廣泛轉移，縱膈累及較為常見(jiàn)，是肺癌中預后最差的類(lèi)型，主要表現為上腔靜脈綜合征、喉返神經(jīng)麻痹、吞咽困難、庫欣氏綜合癥（滿(mǎn)月臉，水牛背）等。98%的患者伴有吸煙史，2/3的患者被診斷時(shí)為廣泛期，而廣泛期小細胞肺癌的5年生存率不足3%。沒(méi)有明確的驅動(dòng)突變，耐藥后缺少有效的治療是SCLC治療面臨的困境。隨著(zhù)檢測技術(shù)的不斷進(jìn)步，對SCLC分子機制的理解逐漸深入，發(fā)現SCLC潛在的治療靶點(diǎn)，今年以來(lái)陸續多款小細胞肺癌新藥（包括免疫治療、新型化療、靶向治療等）傳來(lái)獲批上市、申報上市、納入突破性療法、獲批臨床的好消息，小細胞肺癌迎來(lái)新曙光！

       SCLC的治療策略和不同靶點(diǎn)，包括免疫治療和靶向治療

       國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑

       免疫療法已經(jīng)成為廣泛期SCLC一線(xiàn)治療新標準，過(guò)去SCLC免疫藥物主要依賴(lài)兩款進(jìn)口PD-L1抑制劑：阿斯利康的度伐利尤單抗和羅氏的阿替利珠單抗。而國內藥企由于前期對PD-L1研制未加重視導致國內一直沒(méi)有拿的出手的競品，因此兩者在國內形成了事實(shí)的雙寡頭局面，兩者成為國內小細胞肺癌患者唯二的選擇。

       今年小細胞肺癌國產(chǎn)免疫藥物終于迎來(lái)突破，隨著(zhù)1月國產(chǎn)PD-1復宏漢霖的斯魯利單抗獲批小細胞肺癌后，在3月初國產(chǎn)PD-L1也迎來(lái)首 個(gè)獲批小細胞肺癌的重磅新藥：恒瑞的阿得貝利單抗。通過(guò)臨床數據橫向比較，對于小細胞肺癌，國產(chǎn)的PD-L1（阿得貝利單抗）和PD-1（斯魯利單抗）療效完全不輸兩款進(jìn)口藥，甚至在中位PFS及其風(fēng)險比、中位OS及其風(fēng)險比方面相比阿替利珠單抗和度伐利尤單抗都表現出更佳的臨床研究結果。雖說(shuō)這種橫向比較不能完全反映真實(shí)臨床療效，但這至少說(shuō)明兩者的療效完全能與之相抗衡。

       四款PD-L1針對SCLC臨床研究總結

       另外，正大天晴的PD-L1 TQB2450注射液聯(lián)合安羅替尼一線(xiàn)治療SCLC的III 期臨床試驗完成期中分析，經(jīng)獨立數據監查委員會(huì )（IDMC）審核，達到方案預設的終點(diǎn)。其上市申請也在今年1月獲NMPA受理，預計最快會(huì )在今年上市。這是國產(chǎn)第6款申報上市的PD-L1單抗，值得期待。

       新型化療藥

       SCLC依賴(lài)于調節基因表達的過(guò)程，干擾轉錄的藥物被認為是有希望的靶向治療之一。其中比較出名的是海鞘素衍生藥物蘆比替定，它是一種選擇性致癌轉錄抑制劑，它傾向于與富含GC序列的DNA啟動(dòng)子區域結合的區域。該藥物與主要蛋白質(zhì)編碼區的DNA小溝形成共價(jià)鍵。此外，它會(huì )誘導DNA鏈斷裂并抑制RNA聚合酶II的正常功能，進(jìn)一步誘導腫瘤細胞凋亡。

       2020年6月，蘆比替定獲FDA加速批準，用于治療在含鉑類(lèi)化療過(guò)程中或化療后出現疾病進(jìn)展的轉移性SCLC成年患者。蘆比替定是近30年來(lái)頭一個(gè)能有效改善小細胞肺癌患者生存的二線(xiàn)新型化療藥物。早在2019年4月，綠葉制藥從PharmaMar引進(jìn)了該產(chǎn)品在中國開(kāi)發(fā)和商業(yè)化的權益。

       今年3月23日，CDE官網(wǎng)顯示，綠葉制藥注射用蘆比替定（Lurbinectedin)被納入優(yōu)先審評品種，用于治療以鉑類(lèi)為基礎的化療中或化療后腫瘤進(jìn)展的轉移性小細胞肺癌（SCLC）成人患者,預計最快將在今年獲批。

       去年6月，綠葉制藥在美國臨床腫瘤學(xué)會(huì )（ASCO）年會(huì )上公布了蘆比替定治療中國晚期實(shí)體瘤（包括SCLC）的I期臨床結果。結果顯示，蘆比替定單藥二線(xiàn)治療中國SCLC，IRC評估的客觀(guān)緩解率（ORR）為45.5%（10/22），并且耐藥復發(fā)人群的ORR也能達到30%以上。中位緩解持續時(shí)間（mDOR）4.0個(gè)月，中位無(wú)進(jìn)展生存期（mPFS）6.6個(gè)月，中位總生存期（mOS）尚未達到。此外，蘆比替定表現出良好的耐受性與可控的安全性。

       除了單藥治療，研究證實(shí)，蘆比替定聯(lián)合現有的化療藥物伊立替康治療一線(xiàn)治療后復發(fā)的小細胞肺癌效果更佳，聯(lián)合方案有效率高達90%。

       酪氨酸激酶抑制劑

       SCLC比NSCLC具有更高的血管化程度，因此抗血管生成藥物包括單克隆抗體靶向VEGF或VEGFR的小分子酪氨酸激酶抑制劑在SCLC領(lǐng)域具有良好的運用前景。

       愛(ài)德程醫藥AL8326是一種靶向VEGFR、FGFR、Aurora-B的多靶點(diǎn)小分子酪氨酸激酶抑制劑，能同時(shí)通過(guò)抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤細胞有絲分裂等多種通路發(fā)揮抗腫瘤作用。AL8326用于小細胞肺癌的臨床試驗已推進(jìn)至II期階段。

       今年3月16日，CDE官網(wǎng)顯示，愛(ài)德程醫藥的AL8326片被納入突破性治療，適應癥為至少接受二線(xiàn)治療方案（包括一線(xiàn)含鉑治療、二線(xiàn)單藥或其他治療）后進(jìn)展或復發(fā)的小細胞肺癌。

       DLL3靶向療法

       研究發(fā)現，DLL3（delta樣典型Notch配體3）在大約85％的小細胞肺癌（SCLC）和大細胞神經(jīng)內分泌癌患者的腫瘤細胞表面表達，另外還于多形性膠質(zhì)母細胞瘤、黑色素瘤、胰 腺癌和直腸癌等癌細胞中高表達，但在健康組織中表達較少。

       DLL3的腫瘤表達特異性使其成為了治療小細胞肺癌等腫瘤的潛力靶點(diǎn)之一。DLL3在SCLC和神經(jīng)內分泌細胞中的高表達，是SCLC理想的靶點(diǎn)。到目前為止，仍沒(méi)有靶向藥物獲批。

       Tarlatamab（AMG757）是一種靶向DLL3和CD3的雙特異性抗體，DLL3是Notch的配體，而CD3抗原作為T(mén)細胞表面的重要標志，T淋巴細胞活化是免疫應答的基礎，也是熱點(diǎn)靶點(diǎn)之一。CD3作為腫瘤靶向治療中雙特異性抗體靶點(diǎn)之一，這種類(lèi)型的雙特異性抗體又稱(chēng)T細胞導向的雙特異性抗體，CD3靶點(diǎn)結合T細胞表明的CD3后激活T 細胞，DLL3靶點(diǎn)結合到腫瘤細胞上，AMG757分別與SCLC和T結合，使得T細胞能精準的結合到腫瘤細胞上，增強免疫反應，促使腫瘤細胞裂解。

       根據百濟神州官網(wǎng)資料介紹，Tarlatamab是其與安進(jìn)合作研發(fā)的管線(xiàn)之一，百濟神州擁有中國商業(yè)化權益。今年3月15日，安進(jìn)/百濟神州遞交Tarlatamab的臨床試驗獲得CDE受理。

       在2022世界肺癌大會(huì )（WCLC 2022）上，安進(jìn)公布Tarlatamab的首 個(gè)人體臨床試驗結果。試驗數據顯示，在中位前期治療數為2的經(jīng)治小細胞肺癌患者中，Tarlatamab達到23%的確認客觀(guān)緩解率（ORR）和52%的疾病控制率（DCR）。37%的患者腫瘤縮小超過(guò)30%，中位緩解持續時(shí)間為13.0個(gè)月，中位總生存期為13.2個(gè)月。

       目前Tarlatamab正在開(kāi)展多項SCLC臨床研究，包括DeLLphi-304，一項與標準護理化療方案比較治療復發(fā)性小細胞肺癌的3期研究；DeLLphi-301，一項針對復發(fā)/難治性小細胞肺癌的潛在注冊2期研究；DeLLphi-303，一項評估tarlatamab與標準護理療法聯(lián)合治療一線(xiàn)小細胞肺癌的1b期研究；DeLLphi-302，一項聯(lián)合抗PD-1單抗AMG 404治療二線(xiàn)或以后小細胞肺癌的1b期研究。

       結     語(yǔ)

       今年以來(lái)多款小細胞肺癌新藥取得了鼓舞人心的進(jìn)展，但小細胞肺癌的治療仍是巨大的挑戰。期待更多新靶點(diǎn)、新藥物涌現，并在大型臨床研究中證實(shí)其療效，為改善SCLC生存帶來(lái)新的突破。

       參考來(lái)源

       1.Lurbinectedin/Irinotecan Shows Impressive Antitumor Activity in Relapsed SCLC

       2.CDE官網(wǎng)

       3.Amgen 官網(wǎng)

       4.DLL3:an emerging target in small cell lung cancer

       5.The Role of DLLs in Cancer A Novel TherapeuticTarget

       6.Job-Joris Meijer, Alessandro Leonetti, et al. Semin Cancer Biol. 2022 Nov;86(Pt 2):376-385.

       7.Amgen WCLC 2022 Oncology Update Presentation. Retrieved August 8, 2022, from https://investors.amgen.com/static-files/7034c3a9-179f-48c6-a385-be461b67118e