近日，全球制藥巨頭羅氏（Roche）公司宣布成立人類(lèi)生物學(xué)研究所（Institute of Human Biology，IHB），致力于研究類(lèi)器官（organoid）等人類(lèi)模型系統。該研究所旨在利用這些模型系統提高對器官功能和疾病的理解，加速藥物的研發(fā)和發(fā)現，最終實(shí)現縮短藥物上市的時(shí)間，讓患者從中受益。

       那么，什么是類(lèi)器官技術(shù)？會(huì )是新藥研發(fā)的下一個(gè)風(fēng)口嗎？

       加速新藥研發(fā)利器：類(lèi)器官技術(shù)

       類(lèi)器官是一種近年來(lái)備受矚目的生物技術(shù)，它可以從干細胞中自組裝形成具有特定功能和形態(tài)的“小器官”，可以作為人體組織的模型用于研究各種疾病和藥物反應。

       要構建一個(gè)類(lèi)器官，首先需要從干細胞中分化出特定器官的細胞，再通過(guò)三維培養技術(shù)，使其自組織形成的三維結構。

       圖1 類(lèi)器官的構建要素及細胞來(lái)源

       圖片來(lái)源：Maarten B. Rookmaaker et al., Nature Reviews Nephrology

       構建一個(gè)類(lèi)器官一般采用兩種類(lèi)型的干細胞作為“原材料”：（1）多能干細胞PSCs（即胚胎干細胞誘導多能性干細胞），以及（2）器官特異性成體干細胞（ASCs）。這兩種方法都利用了干細胞在培養過(guò)程中不斷擴增并且具備分化的潛力。

       近10年來(lái)，多種3D培養技術(shù)不斷更新，通過(guò)對細胞外基質(zhì)和細胞生長(cháng)因子的優(yōu)化，利用PSCs和ASCs在培養中分化時(shí)可以自組裝成具有組織特異性結構的能力，構建出一定大小的類(lèi)器官，以實(shí)現對體內器官的模擬。

       目前，體外培養的類(lèi)器官具有多種類(lèi)型，包括腦、腎 臟、肺、腸道和視網(wǎng)膜等，這些類(lèi)器官不僅在結構上類(lèi)似體內組織，而且具有相應的生理功能，這使得類(lèi)器官技術(shù)成了在實(shí)驗室中模擬人類(lèi)器官發(fā)育和多種病理情況的有效手段。

       圖2 可以從多能性干細胞出發(fā)，培養出多種不同的類(lèi)器官，這些類(lèi)器官的形成需要特定的生長(cháng)信號因子，以模擬胚胎器官的發(fā)育過(guò)程。

       圖片來(lái)源：Hans Clevers et al., Cell

       長(cháng)期以來(lái)，藥物研發(fā)過(guò)程低效、緩慢且昂貴。

       據統計，在腫瘤治療藥物研發(fā)方面，經(jīng)過(guò)臨床前研究開(kāi)發(fā)的藥物中，只有5%能夠在臨床試驗中展現出效果。這種高淘汰率主要是由于早期試驗階段缺乏優(yōu)秀的實(shí)驗模型，目前采用的細胞系和動(dòng)物模型往往不能準確反映出藥物的實(shí)際臨床效果。因此，優(yōu)化藥物早期試驗中使用的實(shí)驗模型成了推動(dòng)藥物研發(fā)機構開(kāi)發(fā)下一代臨床前模型的一個(gè)重要目標。

       在這樣的背景下，類(lèi)器官技術(shù)逐漸成為新藥研發(fā)領(lǐng)域的重要工具之一，其可以在很大程度上減少動(dòng)物試驗的需求，更好地模擬人體的器官特征，加快新藥的研發(fā)和上市速度。

       Hans Clevers加盟羅氏

       加速類(lèi)器官技術(shù)布局

       在類(lèi)器官技術(shù)用于新藥研發(fā)浪潮的背景下，羅氏公司早先已經(jīng)開(kāi)始類(lèi)器官研究的布局。2022年2月，羅氏公司聘請了類(lèi)器官領(lǐng)域的先驅Hans Clevers博士擔任羅氏藥物研究和早期開(kāi)發(fā)負責人。

       在學(xué)術(shù)界，Hans Clevers是細胞和分子生物學(xué)領(lǐng)域的著(zhù)名科學(xué)家，曾經(jīng)在荷蘭的烏德勒支大學(xué)和皇家荷蘭科學(xué)院任職。他的一項開(kāi)創(chuàng )性研究成果是發(fā)現了腸道干細胞，并建立了相應的干細胞培養系統，這項技術(shù)被廣泛應用于腸道疾病的研究和治療。

       隨著(zhù)類(lèi)器官技術(shù)的發(fā)展，Hans Clevers也逐漸將研究重點(diǎn)轉向了這個(gè)領(lǐng)域。他在類(lèi)器官技術(shù)方面取得了許多重要成果，例如建立了人類(lèi)肝 臟和腎 臟等多種類(lèi)器官模型，這些模型不僅可以用于疾病的研究，還可以作為藥物篩選的重要工具。

       Hans Clevers加入羅氏后，將負責羅氏藥物研究和早期開(kāi)發(fā)的工作。他將領(lǐng)導羅氏在類(lèi)器官技術(shù)方面的研究和開(kāi)發(fā)，并探索如何將這些技術(shù)應用于藥物研發(fā)的各個(gè)環(huán)節。

       圖片來(lái)源：羅氏官網(wǎng)關(guān)于Hans Clevers的介紹

       作為全球類(lèi)器官技術(shù)領(lǐng)域的開(kāi)拓者，Hans Clevers及其團隊在該領(lǐng)域的研究成果備受關(guān)注。

       2013年，Hans Clevers參與創(chuàng )辦了類(lèi)器官技術(shù)孵化公司Hubrecht Organoid Technology（HUB），這也是全球類(lèi)器官最早的研發(fā)中心。HUB類(lèi)器官技術(shù)基于Hans Clever實(shí)驗室發(fā)現的Lgr5干細胞實(shí)驗成果，隨后發(fā)展出第一款“培養皿中的小腸”技術(shù)。HUB類(lèi)器官技術(shù)不需要干細胞的重編程或轉化，而是采用了成體干細胞（ASCs）作為構建細胞類(lèi)型，進(jìn)而開(kāi)發(fā)出患病和健康的類(lèi)器官，保留原始組織的基因組和表觀(guān)遺傳學(xué)特征。目前，HUB已經(jīng)開(kāi)發(fā)了一系列標準化的類(lèi)器官疾病類(lèi)型，構建了患者來(lái)源的類(lèi)器官活體庫，這些類(lèi)器官在長(cháng)期培養中是穩定的，可以擴增和冷凍保存用于多種應用。

       此外，HUB還開(kāi)發(fā)了一種類(lèi)器官藥物篩選工具，用于開(kāi)發(fā)和驗證藥物，支持小分子和大分子的療效篩選，并減少研發(fā)化合物所需的時(shí)間和成本。

       近期發(fā)表在《自然癌癥》雜志上的一篇論文展示了用結腸直腸癌類(lèi)器官鑒定了一種引導雙特異性抗體，其在開(kāi)發(fā)初期的5年內即達到了臨床試驗階段，從而證明了在藥物開(kāi)發(fā)中減少和替代動(dòng)物模型的可行性。

       類(lèi)器官應用類(lèi)型

       圖片來(lái)源：Hubrecht Organoid Technology官方網(wǎng)站

       多家生物公司紛紛布局

       類(lèi)器官技術(shù)方興未艾

       與類(lèi)器官相關(guān)的新技術(shù)正在以指數級別增長(cháng)，使其成為了在免疫腫瘤學(xué)、炎癥性疾病、感染性疾病和毒理學(xué)中具有臨床相關(guān)性的新型臨床前模型。

       此前，類(lèi)器官研發(fā)企業(yè)大多通過(guò)出售產(chǎn)品間接為藥企提供服務(wù)。2015年以后，越來(lái)越多的藥企通過(guò)購買(mǎi)產(chǎn)品、合作授權以及投資等形式直接入場(chǎng)，進(jìn)一步推動(dòng)了該領(lǐng)域的發(fā)展。

       • 2015年，強生購買(mǎi)Emulate公司的血栓芯片，用于檢測其在已上市藥物或在研藥物中的促血凝特性。

       • 2018年5月，輝瑞與HUB合作開(kāi)發(fā)人類(lèi)腸道類(lèi)器官平臺，用來(lái)研究克羅恩病、潰瘍性結腸炎等疾病。

       • 2021年，賽諾菲與Hesperos合作，共同進(jìn)行NCT04658472臨床前研究，并且該項目還是FDA批準的全球首 個(gè)完全基于“類(lèi)器官芯片”研究獲得臨床前數據的新藥。

       在我國，近年來(lái)類(lèi)器官的研究進(jìn)展迅速，并且隨著(zhù)資本市場(chǎng)的關(guān)注，相關(guān)企業(yè)得到了多輪融資。

       如2022年，創(chuàng )芯國際完成1億元Pre B輪融資；丹望醫療完成數千萬(wàn)元天使輪融資和1.2億人民幣A輪融資。

       藥企方面，百濟神州與創(chuàng )芯國際簽署戰略合作協(xié)議，共同建立類(lèi)器官新藥研發(fā)技術(shù)平臺。恒瑞醫藥的轉化醫學(xué)部門(mén)也建立了體外類(lèi)器官培養，實(shí)現在模擬的人體器官及腫瘤微環(huán)境中進(jìn)行藥物研究。

       圖片來(lái)源：創(chuàng )芯國際官網(wǎng)

       結 語(yǔ)

       類(lèi)器官技術(shù)在新藥研發(fā)領(lǐng)域未來(lái)的應用前景十分廣闊，但也存在一些挑戰和難點(diǎn)。

       其中，最主要的問(wèn)題是如何制備出高質(zhì)量的器官模型，這需要對細胞的生物學(xué)和生理學(xué)過(guò)程有更深入的了解，并需要不斷改進(jìn)和優(yōu)化制備過(guò)程。此外，還需要加強法規和倫理的規范和管理。

       總之，類(lèi)器官技術(shù)作為新藥研發(fā)領(lǐng)域的重要工具之一，將在未來(lái)發(fā)揮越來(lái)越重要的作用。我們期待著(zhù)科研人員在這個(gè)領(lǐng)域的不斷探索和創(chuàng )新，為人類(lèi)的健康事業(yè)做出更大的貢獻。

       參考資料：

       1. https://xueqiu.com/9650090648/249490339

       2. https://www.huborganoids.nl/hub-technology/

       3. https://www.jiemian.com/article/7888063.html

       4. DOI: 10.1038/nrneph.2015.118

       5. https://www.roche.com/about/leadership/hans-clevers/

       6. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.05.082

       7.https://mp.weixin.qq.com/s/3KU4aQom61P--pX0MSrhZw

       8. https://www.bio-accurate.com/jishupintai/