禮來(lái)（Eli Lilly and Company）是一家總部位于印第安納的全球性制藥公司，最近以其兩款潛力新藥的臨床試驗成功而備受關(guān)注。

       第一款藥物是一種潛在的突破性阿爾茨海默病治療藥物多納單抗（donanemab）。該藥物靶向與該疾病有關(guān)的淀粉樣蛋白β，來(lái)自一項3期臨床試驗的結果表明，多納單抗顯著(zhù)減緩了早期阿爾茨海默病患者的認知和功能衰退。然而，偶見(jiàn)嚴重副作用，包括腦腫脹和中風(fēng)，導致了三名參與者死亡 。

       第二款藥物是抗肥胖藥物Tirzepatide （商品名Mounjaro，下稱(chēng)M藥），已在臨床試驗中顯示出顯著(zhù)的潛力。與其他減肥藥物相比，該藥物實(shí)現了更優(yōu)異的減重效果。這對于全球數百萬(wàn)與肥胖及其相關(guān)健康并發(fā)癥斗爭的人們來(lái)說(shuō)是一個(gè)好消息。

       憑借在阿爾茨海默病和降糖減肥兩大藍海領(lǐng)域的突破性進(jìn)展，禮來(lái)現已成為大型制藥公司中市盈率最高的股票之一。截至2023年5月5日，禮來(lái)公司的市值為4061.0億美元，躋身全球市值最高公司前20。

       下面分別來(lái)談?wù)勥@兩個(gè)藥物：

       有效延緩阿爾茨海默病的Donanemab

       日前，禮來(lái)宣布其實(shí)驗性藥物Donanemab減緩了阿爾茨海默病患者執行日常任務(wù)能力的下降，這意味著(zhù)很快就會(huì )有兩種藥物上市，供早期階段阿爾茲海默癥患者使用。

       這對患者來(lái)說(shuō)是個(gè)好消息，因為之前的數十億美元和多年的研究都未能產(chǎn)生一種可以減緩疾病進(jìn)展的單一療法。這一結果不僅對禮來(lái)公司有利，而且對衛材（Eisai）和渤?。?Biogen ）也是好消息。他們共同開(kāi)發(fā)的單抗新藥 Lecanemab （商品名Leqembi，下稱(chēng)L藥）獲得了FDA的加速批準。雖然這兩項試驗非常不同，但在療效方面，禮來(lái)公司的實(shí)驗性藥物多納單可能比L藥更好。在1700多名患者的研究中，多納單抗與接受安慰劑的人相比，在18個(gè)月的治療中，患者的認知能力下降平均減緩了36%。渤健公司的藥物認知能力減緩約27%。而且約47%的接受多納單抗的病人在治療開(kāi)始后12個(gè)月內沒(méi)有衰退。

       5月3日，禮來(lái)宣布了其對阿爾茨海默氏癥候選藥物多納單抗donanemab的最新研究結果令人鼓舞，新聞發(fā)布會(huì )后股市對禮來(lái)和渤健的反應。

       圖片來(lái)源：factset網(wǎng)站

       這兩種藥物都是通過(guò)清除大腦中被稱(chēng)為淀粉樣蛋白的斑塊堆積而起作用的，這被認為與阿爾茨海默病密切相關(guān)。目前看來(lái)禮來(lái)公司的療法更被看好，因為與L藥不同，禮來(lái)的多納單抗療程是有限的，許多患者在服用一年后就能停藥。然而，多納單抗也有缺點(diǎn)，臨床試驗中有三人死亡，其中至少有兩人死于嚴重的副作用，如腦腫脹。禮來(lái)公司的藥物的腦腫率似乎比L藥要高。新藥研發(fā)大家往往特別關(guān)注療效，但在類(lèi)似阿爾茲海默癥這樣的老年神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域，安全性才是決定藥物成敗重要因素。

       不過(guò)，從長(cháng)遠來(lái)看，禮來(lái)的數據對這一類(lèi)藥物來(lái)說(shuō)是個(gè)好消息。之前在渤健和衛材在一次阿爾茨海默病會(huì )議上公布其研究結果后，專(zhuān)家們對其效果是否顯著(zhù)到足以對患者的生活產(chǎn)生實(shí)際影響仍有分歧。醫學(xué)雜志《柳葉刀》在一篇文章中認為，與服用安慰劑的患者相比，服用L藥的患者在18分制的認知分數上有0.45分的差異，"可能沒(méi)有臨床意義"。讓兩種藥物顯示出對患者的改善，應該有助于最終放開(kāi)海外醫療保險的覆蓋范圍。畢竟大家對渤健的第一款抗淀粉樣蛋白藥物Aduhelm雖然通過(guò)FDA審批上市但由于保險公司拒絕買(mǎi)單而商業(yè)死亡的案例記憶猶新。

       目前媒體預計多納單抗的年峰值銷(xiāo)售額將超過(guò)70億美元。并預計禮來(lái)的多納單抗和渤健的L藥會(huì )平分阿爾茲海默癥藥物市場(chǎng)。值得注意的是多納單抗在tau蛋白組中的療效更強，但渤健的Leqembi的沒(méi)有根據患者tau蛋白水平進(jìn)行分類(lèi)。所以多納單抗可能在tau蛋白細分的患者群體中占據優(yōu)勢，該群體占市場(chǎng)的三分之一以上。然而，在副作用方面，多納單抗的ARIA發(fā)病率較高可能會(huì )將更多沒(méi)有中等tau水平的患者推向服用渤健的Leqembi。此外，Leqembi在關(guān)鍵研究中沒(méi)有造成任何患者死亡。今年7月的阿爾茨海默病協(xié)會(huì )國際會(huì )議上禮來(lái)將提供多納單抗三期臨床的詳細資料。

       禮來(lái)阿爾茲海默癥新藥療效最 佳，相關(guān)新聞登上了不少主流媒體

圖片來(lái)源：《時(shí)代周刊》官網(wǎng)截圖

       減肥降糖下一代明星Mounjaro

       禮來(lái)最近宣布了一項降糖減肥藥研究的結果，該研究表明， M藥幫助超重或肥胖的2型糖尿病患者減掉了高達15.7%的體重。該結果可以說(shuō)優(yōu)于諾和諾德（Novo Nordisk）的諾和泰 （商品名：Wegovy，下稱(chēng)W藥）平均體重可下降9.6%。這進(jìn)一步證明，禮來(lái)將在針對W藥的頭對頭研究中評估的M藥是治療肥胖癥的更強大的藥物，并可能很快成為有史以來(lái)最大的藥物傳奇之一。

       有了數據支持，今年年底前，禮來(lái)很快將完成銷(xiāo)售M藥作為減肥藥的上市申請。M藥目前只被批準用于治療糖尿病，盡管目前很多患者以用此藥來(lái)減肥。今年第一季度M藥的銷(xiāo)量翻了一番，達到5.685億美元，大大高于預期。另一種同類(lèi)GLP-1受體激動(dòng)劑，同屬禮來(lái)的筆型注射制劑度拉糖肽(度易達, Trulicity)的銷(xiāo)售額高達19.8億美元。

       度易達，通用名：度拉糖肽注射液,一種長(cháng)效GLP-1受體激動(dòng)劑，2019年2月獲國家藥品監督管理局（NMPA）批準上市。

       圖片來(lái)源：藥物官網(wǎng)

       度拉糖肽中國專(zhuān)利到期時(shí)間為2027年。目前，國內已有一些公司開(kāi)始布局度拉糖肽的生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)，如深圳信立泰、樂(lè )普醫療和通化東寶。其中，信立泰已經(jīng)獲批并啟動(dòng)了臨床，樂(lè )普醫療和通化東寶也在進(jìn)行臨床申報和研發(fā)。這些公司都希望在度拉糖肽專(zhuān)利到期后，能夠推出自己的生物類(lèi)似藥，以分一杯羹。

       GLP-1受體激動(dòng)劑掀起了減肥藥的革命，但也許我們真正需要的是治療對體重的恐懼癥。

       回顧減肥行業(yè)的歷史，以減重手術(shù)為例。麻省總院的醫生跟蹤調查發(fā)現，雖然手術(shù)減重效果明顯，但一些患者也不得不承受手術(shù)的副作用。例如餐點(diǎn)過(guò)快地離開(kāi)胃腸，導致出汗、頭暈、心率加快和嘔吐。胃旁路手術(shù)還特別容易導致術(shù)后酗酒的風(fēng)險增加。術(shù)后自殺和自傷行為的比率也會(huì )上升。即使術(shù)后嚴格遵循飲食要求，他們通常還是會(huì )遭受營(yíng)養不良、牙齒脫落或痛風(fēng)的折磨。

       到目前為止，使用GLP-1受體激活劑（如tirzepatide和semaglutide）減肥的患者的主要副作用是惡心、腹瀉，這些可能不是經(jīng)典的副作用，而是減重本身的一種機制。通過(guò)讓進(jìn)食的感覺(jué)（在某些情況下，甚至連水分攝入）變得令人極度反感，這與接受肥胖癥手術(shù)的患者的體驗類(lèi)似，為了恢復體型服用這類(lèi)藥物的朋友反映，服藥后他們食欲大減。另外，這些藥物也可能增加甲狀腺癌的風(fēng)險，還可能像減肥胃部外科手術(shù)一樣，會(huì )引發(fā)新的厭食癥或貪食癥病例。

       服藥抑制食欲的長(cháng)期減肥效果并不一定理想。一個(gè)錯誤的假設認為肥胖是因為暴飲暴食。最近的研究表明，在肥胖外科手術(shù)后的10年中，平均患者會(huì )重新增加30%的體重；四分之一的人會(huì )重新增加所有的體重。服用GLP-1受體激動(dòng)劑也有類(lèi)似的反彈：如果停止注射，體重就會(huì )反彈。

       盡管這些藥物是為了減重而服用的，但它們承諾實(shí)現一個(gè)更大的幻想：消除食欲本身。服藥后患者經(jīng)常會(huì )說(shuō)， “我忘記吃飯了” 。忘記吃飯和其他副作用可能是渴望減肥人群愿意冒險的代價(jià)。

       的確醫學(xué)研究表明，與不接受手術(shù)的高BMI患者相比，減重手術(shù)總體上與全因死亡率降低相關(guān)。GLP-1受體激活劑也可能有類(lèi)似的收益。但是，進(jìn)食障礙也會(huì )導致死亡。對于食物或任何其他事物的渴望是感受到自己活著(zhù)的重要方式。FDA根據72周的減重研究快速通過(guò)了M藥，這只是真正患者預計服用該藥的時(shí)間的一小部分。至少，患者應該知道，在藥物上市后的頭幾年，他們本質(zhì)上是一項持續進(jìn)行的實(shí)驗的參與者。

       新型減肥藥和減重手術(shù)既不是奇跡，也不能治愈所有肥胖患者。對于BMI正常的大部分人而言預期為不必要的體重焦慮喪失食欲還不如邀上家人好友，旅行交談，享受美食，快樂(lè )生活比恐懼肥胖更值得。

       結   語(yǔ)

       這兩種藥物都代表了各自領(lǐng)域的重大進(jìn)展，禮來(lái)的成功是醫學(xué)未來(lái)的一個(gè)有希望的跡象。然而，重要的是要記住這些藥物并非沒(méi)有風(fēng)險，應只在醫療專(zhuān)業(yè)人員的指導下使用。盡管如此，這些突破證明了科學(xué)研究的力量和制藥公司在人們生活中發(fā)揮實(shí)際作用的潛力。

       參考資料：

       [1]臨床試驗相關(guān)信息 https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04846740

       [2]禮來(lái)官網(wǎng)新聞 https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/lillys-tirzepatide-significantly-reduced-body-weight-and-hba1c

       [3] https://www.bbc.com/news/health-57112919

       [4] 多納單抗在中國的研究 A Study of Donanemab (LY3002813) in Healthy Chinese Participants - Full Text View - ClinicalTrials.gov

       [5] 禮來(lái)官網(wǎng)新聞多納單抗效果顯著(zhù) Lilly's Donanemab Significantly Slowed Cognitive and Functional Decline in Phase 3 Study of Early Alzheimer's Disease | Eli Lilly and Company

       [6]關(guān)于多納單抗三期試驗專(zhuān)家的擔憂(yōu) expert reaction to statement by Lilly saying that Alzheimer’s drug donanemab succeeds in Phase III trial | Science Media Centre

       [7] 禮來(lái)公司的業(yè)績(jì)預示重磅新藥即將到來(lái) https://www.wsj.com/articles/eli-lillys-results-signal-arrival-of-blockbuster-new-drug-class-bf7802cd?reflink=desktopwebshare_permalink

       [8] 肥胖癥可能是制藥業(yè)迄今為止最大的暢銷(xiāo)產(chǎn)品 https://www.wsj.com/articles/ozempic-wegovy-mounjaro-obesity-lilly-novo-nordisk-blockbuster-9b285303?mod=Se archresults_pos1&page=1