在過(guò)去，我國血友病患者是十分不幸的，可憐的八因子產(chǎn)量只能維持供應最低水平，治療需求極度未被滿(mǎn)足。

       然而，神州細胞重組人凝血八因子的出現，猶如一把鋒利的長(cháng) 槍?zhuān)粨舸唐屏诉@匱乏的陰霾，更是讓無(wú)數血友病患迎來(lái)了新的希望。這就是生物產(chǎn)業(yè)的魅力所在，從極度匱乏到“無(wú)限量”供應，只在一項技術(shù)的突破和4000升規模的產(chǎn)能距離。

       而正是因此，市場(chǎng)毫無(wú)疑問(wèn)的給了神州細胞極大的估值溢價(jià)待遇。但是，除了重組人八因子之外，神州細胞的管線(xiàn)似乎又找不到更多亮點(diǎn)。

       爆量與隱憂(yōu)

       4月26日，神州細胞發(fā)布最新年報，2022年，其總營(yíng)收10.23億元，同比增長(cháng)6.61倍；凈利潤虧損5.19億元，虧損同比縮小40.13%；歸母扣非凈利潤虧損3.96億元，虧損同比縮小55.35%。

       爆炸性的收入增長(cháng)來(lái)自于神州細胞首 個(gè)商業(yè)化產(chǎn)品安佳因（重組人凝血八因子），同時(shí)，隨著(zhù)其首 個(gè)抗體藥物即抗腫瘤產(chǎn)品安平希（瑞帕妥單抗）于2022年8月獲批，第四季度開(kāi)始產(chǎn)生銷(xiāo)售收入。

       神州細胞2022年營(yíng)收數據

       圖片來(lái)源：神州細胞年報

       2021年7月，神州細胞安佳因獲批上市，擬用于成人及青少年（≥12歲）血友病A患者出血的控制和預防；2023年1月，新增12歲以下兒童適應癥。

       安佳因是神州細胞自主研發(fā)的、工藝和制劑均不含白蛋白的第三代重組人凝血八因子產(chǎn)品，也是我國首 個(gè)獲批上市的國產(chǎn)重組人八因子，具有兩個(gè)顯著(zhù)優(yōu)勢：一是高產(chǎn)能；二是高穩定性。

       安佳因在短短一年多的時(shí)間內就躍升為10億級別的單品，當然除了神州細胞商業(yè)化能力出眾之外，我國血友病患者急缺重組人八因子的現狀或許才是其爆發(fā)的主要原因。

       我國血友病患者眾多并且呈現持續增加的趨勢。根據《血友病A診療指南（2022年版）》，2022年國內血友病患病人數為14.6萬(wàn)人，其中80-85%屬于甲型血友病。

       但是我國血友病A患者比較不幸，凝血八因子長(cháng)期供應量小，治療極度未被滿(mǎn)足。從WFH的數據來(lái)看，2018年中國的八因子人均使用量極低，僅為0.26 IU/人。2019年，全球平均使用量為2.595 IU/人，高收入國家達到6.01 IU/人。

       中國血友病患病人數及增長(cháng)率

       圖片來(lái)源：國金證券研報

       隨著(zhù)安佳因的出現，我國重組人八因子“無(wú)限量”供應或許將成為現實(shí)。

       不過(guò)，神州細胞的先發(fā)優(yōu)勢可能保持不了太久。

       2019年6月，國家藥監局發(fā)布《重組人凝血 因子Ⅷ臨床試驗技術(shù)指導原則》，鼓勵企業(yè)開(kāi)發(fā)和上市重組八因子，一批國內企業(yè)借此加快了重組八因子的開(kāi)發(fā)。

       截至目前，我國已有2款重組凝血八因子提交了上市申請，4款重組凝血八因子處于臨床III期在研狀態(tài)，還有1款Fitusiran是Alnylam與賽諾菲共同開(kāi)發(fā)的血友病RNAi療法產(chǎn)品，也處于臨床三期。

       另外，全球范圍內，可能“治愈”血友病的基因療法也屢獲進(jìn)展。其中，2022年5月，《柳葉刀-血液病學(xué)》上發(fā)表了由中國醫學(xué)科學(xué)院血液病醫院、信念醫藥與華東理工大學(xué)合作開(kāi)展的中國首 個(gè)肝 臟靶向腺相關(guān)病毒（AAV）血友病B基因治療的研究成果，數據令人興奮。

       盡管如此，神州細胞有爆炸性的產(chǎn)能護身，即使在競爭對手出現之后，或許也能通過(guò)價(jià)格優(yōu)勢立于不敗之地。

       疫 苗爆款？

       疫情時(shí)代已逝，不可能再次回頭。

       但這并不意味著(zhù)新冠病毒從此消失，況且近日以來(lái)，頗有卷土重來(lái)之勢。

       根據世界衛生組織（WHO）公布的信息顯示，今年1月首次發(fā)現XBB.1.16，3月22日WHO將其列為“監測下的新變種病毒（VUM）”。

       目前，我國本土已監測到這一變種病毒。4月15日，中國疾控中心公布全國新型冠狀病毒感染疫情最新情況，首次監測到15例XBB.1.16和2例XBB.1.16.1，表明這一變種病毒也已經(jīng)進(jìn)入我國。

       XBB.1.16被稱(chēng)為Arcturus，別名“大角星”，是BA.2.10.1和BA.2.75的重組或雜交變體，它們都屬于奧密克戎變種BA.2的后代。

       目前，XBB.1.16已經(jīng)在印度、新加坡、美國、英國、澳大利亞等29個(gè)國家出現，且XBB.1.16感染病例都出現了快速增長(cháng)趨勢，可能短時(shí)間內該病毒或成為全球下一個(gè)主要變種病毒。

       或許也正是因為新冠二次感染狀況的發(fā)生，神州細胞的作為安諾能2（2價(jià)新冠疫 苗）改良升級版的4價(jià)變異株重組S三聚體蛋白疫 苗“安諾4”于2023年3月被國家有關(guān)部門(mén)納入緊急使用。

       根據共入組1800名健康志愿者的臨床III期結果顯示，其針對奧密克戎BA.1和BA.5變異株真病毒中和抗體滴度兩項主要終點(diǎn)指標，安諾4均達到了對比輝瑞mRNA疫 苗的統計學(xué)意義優(yōu)效。

       不過(guò)新冠疫 苗市場(chǎng)屬于存量市場(chǎng)，在多款多路線(xiàn)新冠疫 苗的瓜分下，特別是石藥集團mRNA獲批后，這一存量市場(chǎng)能留給神州細胞4價(jià)新冠疫 苗的份額已經(jīng)不多了。

       國內部分新冠mRNA疫 苗布局情況

       圖片來(lái)源：長(cháng)江證券研報

       然而，神州細胞另外一款疫 苗則前景廣闊，一片光明。

       根據年報披露，神州細胞的14價(jià)人乳頭瘤病毒（HPV）疫 苗產(chǎn)品SCT1000正在與國家藥監局溝通Ⅲ期臨床研究方案，待確定后將盡快啟動(dòng)Ⅲ期臨床研究，并計劃在2023年內完成入組。

       SCT1000是神州細胞自主研發(fā)的全球首 個(gè)進(jìn)入臨床研究的14價(jià)HPV疫 苗，涵蓋了WHO公布的全部12個(gè)高危致癌的HPV病毒型及2個(gè)最主要導致尖銳濕疣的HPV病毒型，其生產(chǎn)在工藝和成本控制方面具有很大的挑戰性和較高的技術(shù)門(mén)檻。SCT1000采用了自主研發(fā)的獨有的無(wú)彈狀病毒污染的昆蟲(chóng)細胞株進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)，可避免后續工藝變更的潛在風(fēng)險。

       目前，國內多家企業(yè)正在布局HPV疫 苗，九價(jià)HPV疫 苗臨床企業(yè)較多，萬(wàn)泰生物、沃森生物、博唯生物和康樂(lè )衛士研發(fā)的九價(jià)HPV疫 苗目前處于Ⅲ期臨床試驗，預計國產(chǎn)九價(jià)HPV于2025年獲批上市。而根據神州細胞SCT1000的臨床進(jìn)度，極有可能趕超九價(jià)HPV疫 苗的獲批時(shí)間，值得期待。

       國內HPV疫 苗研發(fā)競爭情況

       圖片來(lái)源：東北證券研報

       不過(guò)，遠景雖然可觀(guān)，但神州細胞目前首要的目標還是盡快縮小虧損，實(shí)現自我造血。承擔自我造血任務(wù)的，神州細胞將重擔壓在了一眾生物類(lèi)似藥上面。

       管線(xiàn)還需充實(shí)

       誠然，與較早時(shí)期成立的Biotech一樣，生物類(lèi)似藥作為一種戰略布局，也被神州細胞所重視，并且已經(jīng)有所收獲。

       2022年8月，神州細胞的瑞帕妥單抗注射液（商品名：安平希）獲批上市，用于新診斷CD20陽(yáng)性彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤（DLBCL）成人患者。

       瑞帕妥單抗是一款新型抗CD20單抗，它由30%的鼠抗CD20單克隆抗體的可變區Fab和70%的人IgG1抗體穩定區Fc片段構成，是一種人鼠嵌合IgG1型抗CD20單克隆抗體，以生物創(chuàng )新藥申請開(kāi)展臨床研究?瑞帕妥單抗能與B細胞上的跨膜抗原CD20結合，抗原與抗體結合后啟動(dòng)了多種機制介導的免疫反應來(lái)殺傷B細胞淋巴瘤，協(xié)同抑制腫瘤細胞生長(cháng)。

       這款產(chǎn)品2009年就已啟動(dòng)臨床試驗，至獲批歷經(jīng)13年之久。從結構上看，瑞帕妥單抗與利妥昔單抗只存在一個(gè)氨基酸的差異，因此可看作是利妥昔單抗生物類(lèi)似藥。

       截至目前，國內已獲批上市的CD20抗體藥物包括羅氏的利妥昔單抗、奧妥珠單抗和諾華的奧法妥木單抗以及兩款利妥昔單抗生物類(lèi)似藥（信達生物的達伯華和復宏漢霖的漢利康），整體市場(chǎng)規模約38億元。

       瑞帕妥單抗作用機制

       圖片來(lái)源：神州細胞招股書(shū)

       另外，在神州細胞研發(fā)管線(xiàn)中，SCT630（阿達木單抗生物類(lèi)似藥）和SCT510（貝伐珠單抗生物類(lèi)似藥）已提交上市申請。在國內，這兩款生物類(lèi)似藥的競爭已經(jīng)白熱化，面臨集采的可能性非常之高。

       其中，國內目前阿達木單抗生物類(lèi)似藥已經(jīng)獲批6款，還有20余家制藥企業(yè)的阿達木單抗生物類(lèi)似藥處于研究階段，除了神州細胞，泰康生物已提交上市申請，華蘭生物、武漢生物所、丹紅制藥、通化東寶等處于臨床III期。

       因此，如果過(guò)多將承擔扭虧的任務(wù)放在生物類(lèi)似藥身上，或許希望將很大程度上落空。

       那么，神州細胞的在研管線(xiàn)中，還藏有其他秘密武器嗎？

       神州細胞研發(fā)管線(xiàn)

       圖片來(lái)源：神州細胞官網(wǎng)

       很遺憾，我們在神州細胞在研管線(xiàn)中，只發(fā)現了一款PD-1以及EGFR單抗SCT200，便再無(wú)其他讓人眼前一亮的創(chuàng )新藥項目。PD-1自不必多說(shuō)，已成為人手一份的標配，SCT200則仍處于臨床試驗早期階段，難成氣候。

       根據年報，2022年，神州細胞研發(fā)投入9.73億元，其中研發(fā)費用投入8.86億元，同比增長(cháng)20.93%?；蛟S是新冠疫 苗管線(xiàn)占據了太多的研發(fā)資金，致使神州細胞目前再無(wú)力布局其他項目。

       結 語(yǔ)

       從神州細胞目前的估值看，300億的市值支撐或許主要還是源于正在爆量的重組人八因子。

       但正如上文所述，就目前而言，留給這款重組人八因子產(chǎn)品爆量的時(shí)間已然不多。但如果神州細胞能夠迅速打開(kāi)國際市場(chǎng)，把價(jià)格“打下來(lái)”，或許還有一戰之力。

       否則僅憑管線(xiàn)中幾個(gè)成色一般的項目，是無(wú)法支撐如此之高的估值，或許如今的神州細胞，必須要有足夠的危機感，不然后果可能不會(huì )如想象中那么好！

       參考資料：

       神州細胞官網(wǎng)、年報、公告等

       《還未開(kāi)始就已落幕，血友病基因療法動(dòng)了誰(shuí)的“千億蛋糕”》，藥智網(wǎng)，2022-8-30

       《38億品種再迎攪局者，市場(chǎng)能裝得下這么多利妥昔單抗嗎？》，盛杰前沿，2022-9-8