2023年4月24日，CDE官網(wǎng)公示重慶智翔金泰生物制藥股份有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)：智翔金泰）開(kāi)發(fā)的胸腺基質(zhì)淋巴生成素（TSLP）雙抗GR2002注射液獲批臨床，該藥是全球首 個(gè)獲批臨床的TSLP雙抗產(chǎn)品。
圖片來(lái)源：CDE官網(wǎng)截圖
TSLP是一種上皮源性細胞因子，與多種疾病如特性性皮炎、哮喘、癌癥、肥胖及炎癥性疾病有關(guān)，是維持免疫穩態(tài)和調節黏膜屏障炎癥反應的關(guān)鍵因素。不論是醫藥界還是投資界，都對該藥給予了高度關(guān)注。
目前，全球除了智翔金泰的GR2002注射液以外，尚無(wú)其他TSLP雙抗進(jìn)入臨床研究；TSLP單抗藥物也僅安進(jìn)/阿斯利康開(kāi)發(fā)的tezepelumab（Tezspire）于2022年1月在美國上市。國內有正大天晴、康諾亞和荃信生物等公司開(kāi)發(fā)的TSLP單抗藥物正在開(kāi)展早期的臨床I/II期研究。
“單抗看靶點(diǎn)，雙抗看平臺”
由于雙抗可以同時(shí)靶向兩個(gè)不同抗原或者同一抗原的兩個(gè)不同表位，可以滿(mǎn)足單抗或者兩個(gè)單抗聯(lián)用不能解決的臨床需求。近年來(lái)，國內外藥企對于雙抗的開(kāi)發(fā)熱情居高不下，各大知名藥企紛紛布局雙抗賽道。
在業(yè)內，常常有“單抗看靶點(diǎn)，雙抗看平臺”的說(shuō)法。與單抗開(kāi)發(fā)側重于靶點(diǎn)選擇不同，雙抗的開(kāi)發(fā)更依賴(lài)于技術(shù)平臺。因為在雙抗開(kāi)發(fā)過(guò)程中不僅需要解決其制備過(guò)程中的重鏈錯配和輕鏈錯配問(wèn)題，而且還要兼顧雙抗的表達量和免疫原性等問(wèn)題。
核心專(zhuān)利+自有技術(shù)平臺
為率先搶占雙抗市場(chǎng)，全球不少大藥企都推出了自己的雙抗技術(shù)平臺。如，Amgen利用BITE雙抗技術(shù)平臺開(kāi)發(fā)上市了CD3/CD19雙抗blinatumomab；強生通過(guò)與Genmab合作，利用DuoBody雙抗平臺開(kāi)發(fā)上市了EGFR/c-Met雙抗Rybrevant（Amivantamab-vmjw）和BCMA/CD3雙抗Tecvayli（Teclistamab-cqyv）；羅氏子公司中外制藥（Chugai）憑借ART-Ig技術(shù)開(kāi)發(fā)上市了FIX/FX雙抗Hemlibra（Emicizumab-kxwh）……
智翔金泰在2016年啟動(dòng)雙抗技術(shù)平臺的構建和優(yōu)化，經(jīng)過(guò)多年打磨，目前已經(jīng)建立兩種結構的雙特異性抗體開(kāi)發(fā)技術(shù)平臺。
智翔金泰利用了經(jīng)典的KIH（Knob-into-Hole）技術(shù)解決雙抗開(kāi)發(fā)中的重鏈錯配問(wèn)題。KIH概念是由Ridgway等為了開(kāi)發(fā)Fc異二聚體首先提出來(lái)，其核心思路是通過(guò)對參與Fc二聚體相互作用的關(guān)鍵氨基酸殘基進(jìn)行突變來(lái)產(chǎn)生互補的相互作用，提高重鏈異二聚體產(chǎn)生[1]。
對于輕鏈錯配問(wèn)題，智翔金泰采用了兩種不同的解決方案。
第一種解決方案是構建scFv+Fab類(lèi)雙抗，該技術(shù)的優(yōu)勢在于基于任何選定的兩個(gè)單抗，就可以很方便地構建雙抗，但此類(lèi)雙抗的結構與天然單抗的結構差異較大，可能存在較強的免疫原性問(wèn)題，因而適用于開(kāi)發(fā)單次給藥的雙抗藥物。例如智翔金泰針對狂犬病開(kāi)發(fā)的被動(dòng)免疫產(chǎn)品GR1801（重組全人源抗狂犬病病毒G蛋白雙特異性抗體）就采用該開(kāi)發(fā)策略。
對于輕鏈錯配的第二種解決方案是開(kāi)發(fā)共同輕鏈雙抗（Fab+Fab）。該方案主要通過(guò)智翔金泰的獨家專(zhuān)利技術(shù)平臺－基于雙載體的噬菌體呈現抗體庫技術(shù)（CN108251431B）實(shí)現。通過(guò)該技術(shù)可以高效率地開(kāi)發(fā)共同輕鏈雙抗。而且基于共同輕鏈的雙抗結構與單抗高度類(lèi)似，在體內的免疫原性可能更低，更適合于開(kāi)發(fā)臨床上需要多次給藥的雙抗藥物。利用該技術(shù)，智翔金泰相繼開(kāi)發(fā)了GR1803（重組人源化抗BCMA×CD3雙特異性抗體）、GR1901（重組人源化抗CD123×CD3雙特異性抗體）、GR2002（抗TSLP雙特異性抗體）等多個(gè)雙抗產(chǎn)品。
M13KO7：輔助噬菌體；pLDis：抗體輕鏈表達質(zhì)粒，其中VL-CL示意輕鏈編碼基因；pH：抗體重鏈表達質(zhì)粒，其中VH-CH1示意重鏈編碼基因（Fd），該質(zhì)粒與pLDis質(zhì)?？杉嫒?；Fab：呈現在噬菌體表面且與噬菌體pIII蛋白融合表達的Fab抗體片段。
圖3 （左）智翔金泰開(kāi)發(fā)的兩種雙特異性抗體結構示意圖
（右）雙載體噬菌體呈現抗體庫技術(shù)示意圖
圖片來(lái)源：智翔金泰招股書(shū)
募資39.8億賦能抗體藥物研發(fā)
自2016年始，國家制定了一系列法規政策支持創(chuàng )新藥研發(fā)，例如，2016年發(fā)布的《“十三五”生物產(chǎn)業(yè)發(fā)展規劃》提出要“加快創(chuàng )制新型抗體、蛋白及多肽等生物藥”，2018年《知識產(chǎn)權重點(diǎn)支持產(chǎn)業(yè)目錄》提出“將重大新藥創(chuàng )制列入知識產(chǎn)權重點(diǎn)支持產(chǎn)業(yè)目錄，包括生物藥、化學(xué)藥新品種等”，雙抗藥物借此“東風(fēng)”迅速發(fā)展。
表1 創(chuàng )新藥研發(fā)支持政策
資料來(lái)源：藥智咨詢(xún)整理
智翔金泰抓住機遇，深耕抗體藥物研發(fā)，在其核心專(zhuān)利與自有技術(shù)平臺的加持下迅速推進(jìn)產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)程。目前智翔金泰在研管線(xiàn)已有12款產(chǎn)品，分別處于不同的臨床研究階段，其中雙特異性抗體（Bispecific Antibody，BsAb，簡(jiǎn)稱(chēng)雙抗）類(lèi)產(chǎn)品占6款，且雙抗產(chǎn)品的適應癥涵蓋了智翔金泰所涉及的全部疾病領(lǐng)域。
智翔金泰作為一家創(chuàng )新驅動(dòng)型生物制藥企業(yè)，始終堅持源頭創(chuàng )新，產(chǎn)品涵蓋自身免疫性疾病、感染性疾病和腫瘤等治療領(lǐng)域的單克隆抗體藥物和雙特異性抗體藥物。
此外，智翔金泰仍在持續加大技術(shù)平臺的建設和研發(fā)資金的投入，尤其是加碼抗體藥物研發(fā)。據招股說(shuō)明書(shū)顯示，智翔金泰本次IPO擬募集39.8億元，其中4.06億用于抗體產(chǎn)業(yè)化基地項目一期改擴建，14.99億元用于抗體產(chǎn)業(yè)化基地項目二期，12.32億元用于抗體藥物研發(fā)項目，補充流動(dòng)資金8.42億元。
圖5 募集資金用途
圖片來(lái)源：藥智咨詢(xún)整理
在政策、技術(shù)、資金等多重助力下，智翔金泰進(jìn)入臨床研究階段的抗體藥物正在加速上市與商業(yè)化的步伐，為臨床患者提供更多治療選擇，滿(mǎn)足不同領(lǐng)域臨床未滿(mǎn)足需求。
參考資料
[1] 呂明,王軍志,沈倍奮. 雙特異性抗體結構與作用機制研究進(jìn)展[J]. 中國新藥雜志,2019,28(21):2566-2572.
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