盡管外界對于癌癥疫 苗十分悲觀(guān)，Moderna首席醫學(xué)官Paul Burton卻對此表現出極大的信心，“我認為，我們將能夠針對不同腫瘤類(lèi)型，為世界各地的人們提供個(gè)性化癌癥疫 苗。”
這并非空穴來(lái)風(fēng)。
4月16日，默克和Moderna在A(yíng)ACR大會(huì )上公布名為KEYNOTE-942，關(guān)于mRNA疫 苗mRNA-4157與K藥聯(lián)用作為完全切除的III/IV期黑色素瘤患者II臨床數試驗具體數據。臨床結果顯示，相較于單獨使用K藥的黑色素瘤患者，使用mRNA疫 苗與K藥聯(lián)合治療的患者死亡或復發(fā)風(fēng)險降低44%。
并且，mRNA-4157與K藥聯(lián)合使用耐受性良好，沒(méi)有增加3-4級不良事件?；诖?，默克和Moderna將在今年啟動(dòng)III期臨床，并且還在考慮拓展到其他癌種，比如非小細胞肺癌。
這是腫瘤疫 苗研發(fā)道路上的突破性進(jìn)展，基本驗證了mRNA治療癌癥方向可行，重新喚起人們了對癌癥疫 苗潛力的期待。
歷史性的突圍
早在1890年，科學(xué)家就發(fā)現，通過(guò)外源刺激免疫反應可以使腫瘤消退，這也成為癌癥治療疫 苗的理論基石。
2010年，FDA批準了第一款治療性疫 苗Provenge，用于治療前列腺癌。遺憾的是，這款疫 苗并未帶領(lǐng)癌癥疫 苗走向新紀元，由于Provenge沒(méi)有帶來(lái)顛覆性的療效，銷(xiāo)量不佳，其研發(fā)公司Dendreon最終也以破產(chǎn)告終。
核心阻力在于，想要找到完 美的腫瘤抗原并不容易。因為這是一種自身抗原，難以刺激免疫系統產(chǎn)生強烈的免疫反應；而且，正常細胞中也會(huì )存在腫瘤相關(guān)抗原，這會(huì )使免疫系統造成誤傷。
這為腫瘤新抗原mRNA疫 苗提供了突破點(diǎn)。
與正常的人體細胞一樣，癌細胞同樣存在基因突變。如果能找到癌細胞中的突變基因（新表位），使其與正常細胞區分開(kāi)，并以此篩選出能夠最大化激發(fā)人體免疫反應的新抗原序列，就能夠生產(chǎn)出針對特定患者的疫 苗。
mRNA-4157就是一種個(gè)性化腫瘤疫 苗，靶向患者的特異性突變，編碼最多至34種新生抗原。將疫 苗注射到患者體內，mRNA-4157可以激活腫瘤新生抗原的特異性T細胞，進(jìn)而殺傷腫瘤細胞。
K藥作為PD-1抑制劑，通過(guò)抑制能夠干擾免疫活性的PD-1與B7-H1等分子的結合，恢復免疫系統對腫瘤的攻擊性，實(shí)現對于腫瘤患者的有效治療。
對于腫瘤患者來(lái)說(shuō)，K藥相當于給免疫系統穿上了“防彈衣”，mRNA疫 苗的加入則是對癌細胞精準掃射，雙重防護的作用下，降低了癌癥復發(fā)的可能。
大多數公司對于腫瘤疫 苗的研發(fā)還徘徊在早期階段，而KEYNOTE-942是第一項證明通過(guò)個(gè)體化新抗原方法改善（無(wú)復發(fā)生存期）的隨機試驗?？梢哉f(shuō)是，癌癥疫 苗研發(fā)道路上的突破性進(jìn)展。
腫瘤疫 苗繼續向前
實(shí)際上，自去年12月，Moderna和默沙東提出使用mRNA疫 苗可以增強常用于治療癌癥的免疫增強藥物的作用以來(lái)，便得到了人們廣泛的關(guān)注。
這次AACR大會(huì )，公布了KEYNOTE-942 II期臨床具體數據。該臨床共招募了157名黑色素瘤患者，這些患者的統一特征就是已經(jīng)切除腫瘤，但復發(fā)風(fēng)險依然很高。
其中，107名患者接受mRNA-4157與K藥聯(lián)合治療，50名患者單獨接受K藥治療。聯(lián)合治療組中22.4%的患者有復發(fā)或死亡報告，而對照組的患者有40%復發(fā)或死亡，中位隨訪(fǎng)時(shí)間分別為23和24個(gè)月。
在臨床終點(diǎn)12個(gè)月RFS率方面，聯(lián)合組和對照組分別為83.4%和77.1%，18個(gè)月RFS率分別為78.6%和62.2%。
安全性方面，分別有25%和18%的患者發(fā)生嚴重不良事件，在接受治療的患者中，沒(méi)有報道因mRNA-4157而產(chǎn)生的4級或5級副作用。
這表明，mRNA-4157和K藥聯(lián)用在臨床上有顯著(zhù)改善。
“這是一項了不起的成就，我真的很自豪能參與其中，”默克研究實(shí)驗室腫瘤學(xué)早期開(kāi)發(fā)高級副總裁Eric Rubin博士說(shuō)。Moderna和默克則準備在2023年年底前啟動(dòng)三期試驗，進(jìn)一步加快臨床開(kāi)發(fā)。
然而，臨床數據披露后次日，Moderna股價(jià)下跌8%。這在一定成程度上反映出市場(chǎng)對該臨床表現并不十分滿(mǎn)意。
原因或許在于，KEYNOTE-942忽略了K藥治療黑色素瘤在真實(shí)世界中的表現。
如上圖所示，在此前一項試驗中，單獨使用K藥治療黑色素瘤患者的18個(gè)月的RFS率為71%，而KEYNOTE-942中這一數據較低，為62%。由于兩個(gè)試驗納入患者群體并不完全相同，直接對比并不完全準確，但如果K藥的真實(shí)世界18個(gè)月RFS率達到71%，那么mRNA-79組78%的RFS數據，看起來(lái)不那么令人印象深刻。
除此之外，也有人表示，KEYNOTE-942臨床規模較小，看起來(lái)比標準治療更有效，但仍需要進(jìn)行三期研究才能證明真正有效。
無(wú)論如此，這一次的臨床突破，都讓我們看到了癌癥疫 苗的重大潛力。隨著(zhù)技術(shù)的發(fā)展，腫瘤疫 苗也將繼續向前。
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